Tesi-text

L’alcol, nella nostra società, è una droga molto utilizzata, accessibile e legale.
Nei paesi industrializzati l’alcol (etanolo) è il principale responsabile della morte per incidenti automobilistici e per patologie epatiche; il composto è dotato di effetti patologici acuti, che si estrinsecano soprattutto a livello del sistema nervoso centrale e cronici, che coinvolgono tutti gli organi, ma soprattutto il fegato, il pancreas ed il SNC.
L’etanolo viene rapidamente assorbito dallo stomaco (25%) e dall’intestino tenue (75%) per libera diffusione; la velocità di assorbimento è quindi proporzionale alla quantità di etanolo ingerito e la barriera gastrointestinale non pone alcun controllo al suo assorbimento.
L’etanolo ha un elevato contenuto energetico, 7,1 Kcal/g , un valore intermedio tra quello dei glucidi e dei lipidi, tuttavia non contiene vitamine, minerali, proteine o grassi: trattasi dunque di “calorie vuote”. Poiché molti alcolisti consumano il 30-40% del loro apporto calorico totale sotto forma di alcol, si può instaurare piuttosto facilmente una situazione di malnutrizione.
L’etanolo è una molecola debolmente carica, attraversa quindi con facilità le membrane cellulari e si distribuisce nei tessuti, ove raggiunge concentrazioni in equilibrio con quelle ematiche.
Mentre i comuni nutrienti possono essere utilizzati da tutti i tessuti, è il fegato l’organo maggiormente impegnato (95%) nel metabolismo dell’etanolo.
Gran parte dell’etanolo assunto viene metabolizzato ed una porzione variante tra il 5 ed il 15%, viene eliminata inalterata con l’aria espirata e con le urine.
In condizioni di apporto limitato, l’etanolo viene ossidato in aldeide acetica e questa in acido acetico, che per la maggior parte viene riversato in circolo.
A livello epatico, infatti, solo piccola parte dell’acido acetico viene attivato ad acetil-CoA e quindi ossidato in CO2 nel ciclo di Krebs od incorporato nei corpi chetonici, o negli acidi grassi (che possono poi ulteriormente essere incorporati nei trigliceridi).
Per contro, nei tessuti extraepatici, l’acetato rilasciato dal fegato viene rapidamente attivato ad acetil-CoA e prontamente ossidato a CO2.
Quando l’apporto di etanolo è invece elevato, il fegato è incapace di convertirlo tutto in acetato e riversa quindi in circolo anche l’intermedio tossico aldeide acetica.
A livello epatico l’alcol deidrogenasi metabolizza l’alcol nel citosol, mentre l’aldeide deidrogenasi metabolizza l’acetaldeide a livello mitocondriale.
Le reazioni che fanno capo all’alcol deidrogenasi ed alla aldeide deidrogenasi sono responsabili del 90% del metabolismo dell’etanolo, mentre il restante 10% avviene nel reticolo endoplasmatico liscio (REL), dove l’etanolo è metabolizzato dal sistema MEOS (microsomal ethanol oxidizing system).
Questo sistema enzimatico interviene in presenza di alte concentrazioni di etanolo ed, essendo inducibile, assume una maggiore importanza nell’etilista cronico, che svilupperà anche tolleranza all’alcol.
La ipertrofia del REL, di cui il MEOS è parte integrante, costituisce una delle prime modificazioni morfologiche conseguenti ad ingestione cronica di etanolo.
Gli enzimi microsomiali intervengono anche nella biotrasformazione di alcuni farmaci (ad esempio i barbiturici), di qui la necessità di aggiustare il dosaggio di alcuni medicinali negli etilisti cronici.

In questa tesi saranno brevemente trattate le conseguenze dell’etilismo a livello del sistema nervoso centrale; è nota infatti l’ampia diffusione dell’etilismo cronico nei paesi industrializzati, l’enorme peso economico che abuso ed effetti tossici correlati all’alcol hanno per i sistemi sanitari delle varie Nazioni, nonché l’elevato numero di morti annue in seguito all’abuso di alcolici (NHS Health Scotland 2003).
L’individuazione e la cura degli stati patologici associati all’alcol costituiscono quindi un problema economico, sociale e medico di notevole interesse.

Individuazione dell’abuso di alcolici

Approssimativamente il 25% dei ricoveri di sesso maschile  è da attribuirsi a problemi legati all’alcol, con il gruppo a più alto rischio costituito da giovani maschi ammessi ai reparti di medicina interna o ortopedia (Sharp e Peveler 1996).
Ne deriva che un corretto approccio clinico deve sempre prevedere una domanda ai pazienti relativa al loro uso di alcolici.
Queste informazioni dovranno essere annotate sistematicamente, ancor meglio se con una completa descrizione di eventuali precedenti.
La gente tenderà a minimizzare il problema, quindi sarà necessario agire con tatto.
Chiaramente è importante acquisire una propria abitudine e lasciarsi guidare da ciò che il paziente sarà in grado di dire al momento.
Anche i parenti potranno fornire chiarimenti non sempre confermanti quanto già sentito.

Intossicazione acuta

La concentrazione ematica di alcol riflette la quantità assunta, il livello di tolleranza e l’eventuale effetto simultaneo di altre droghe.
Un’intossicazione estrema ( > 300 mg/100 ml) porta a sonnolenza crescente fino al coma, con depressione dei riflessi tendinei, ipotensione, ipotermia e respirazione rallentata.
La morte può verificarsi con un’alcolemia  > 400 mg/100 ml.
Individui gravemente intossicati possono richiedere il ricovero in ospedale e il trattamento con monitoraggio continuo e con supporto respiratorio.
Per pazienti in coma con un’alcolemia  < 400 mg/100 ml si dovrebbe considerare una causa alternativa quale trauma cranico, utilizzo di altre droghe, ipoglicemia o meningite, come definito dal Medical Council on Alcohol.

Astinenza da alcol e neurotossicità

Quando un paziente beve quotidianamente alcolici in  quantitativi molto elevati, può diventarne fisicamente dipendente (tab.1).
E’ talvolta difficile predire quali pazienti richiederanno trattamento farmacologico per la disassuefazione, ma quantitativi di alcol ingerito superiori alle 15 unità/die per gli uomini ed alle 10 unità/die per le donne fanno propendere per esso.
A livello cellulare un’assunzione quotidiana di alcol induce gli adattamenti cerebrali indicati in tab.2, determinando così a livello cerebrale un aumento dei recettori NMDA, facenti parte di un sistema eccitatorio.
Quando l’assunzione di alcol è sospesa quest’eccesso di recettori non più inibiti causa un notevole flusso di calcio entro le cellule con ipereccitabilità e morte cellulare.
Vi è anche il venir meno dell’effetto inibitorio determinato dall’alcol mediante azione sulla via GABAergica e della porzione inibitoria, magnesio-dipendente, del recettore NMDA.
L’incremento degli effetti eccitatori del glutammato sommato alla brusca caduta dei sistemi inibitori cerebrali conducono al sovraccarico noradrenergico (anche detto tempesta noradrenergica) con un aumento dell’attività simpatica.
I pazienti che smettono di bere sperimentano una gamma di differenti sintomi che vanno da lievi disturbi del sonno al delirium tremens conclamato.
La severità di questi disturbi è connessa a numerosi fattori, i più importanti dei quali sono la repentinità dell’interruzione nell’assunzione di alcol, il quantitativo che era usualmente consumato e gli effetti residui di precedenti assunzioni.
Le manifestazioni cliniche dell’astinenza da alcol sono elencate in tab.3 .
Nei pazienti ospedalizzati è importante considerare la possibilità di una situazione di astinenza da alcol in individui che nei giorni seguenti il ricovero presentano stato confusionale.
Segni precoci possono essere un’iperattività del sistema autonomo e tremori che tipicamente raggiungono il picco 6-24 ore dopo l’ultima assunzione.
Allucinazioni transitorie o stati illusori possono essere indice d’una crisi d’astinenza più severa per la quale è richiesta la terapia medica o un aumento della stessa.
Il picco d’incidenza per gli attacchi epilettici è circa 36 ore (solitamente avvengono tra 12 e 48 ore) e per il delirium circa 72 ore (Raistrick  2000).
Le caratteristiche distintive del delirium tremens, la più severa forma di astinenza da alcol, sono elencate in tab.4 .

Tabella 1

Definizioni

Unità alcolica :            Nel Regno Unito indica una bevanda contenente 8 grammi
di etanolo.
Per esempio mezza pinta (250 ml ca.) di birra
o un piccolo bicchiere (125 ml ) di vino.

Bere pericoloso :         sinonimo di “a rischio”, si riferisce a colui che consuma
più di 4 unità al giorno se maschio e più di 2 unità se
femmina.
Tali dati possono anche essere espressi per settimana :
21 unità se maschio e 14 unità se femmina.
La prima versione è più comunemente usata per
dissuadere la gente dall’idea che tale quantitativo possa
essere consumato in una sola seduta.

Bere dannoso :            è così descritto ne “The international classification of
diseases” un modo di bere tale da causare danni alla salute
fisica o mentale.

Dipendenza da alcol  : descrive una situazione in cui i seguenti sintomi
dominano totalmente la vita di un soggetto :
- un desiderio forte e coercitivo di bere
- difficoltà nel controllare l’uso dell’alcol
- crollo psicologico quando si riduce l’alcol
- tolleranza dove sono richieste elevate dosi di alcol
- noncuranza di tutti gli altri aspetti della vita
- continuo utilizzo di alcol nonostante l’evidenza dei
danni

I soggetti che bevono quotidianamente, si sentono male se smettono e cominciano a bere la mattina presto per alleviare i sintomi dell’astinenza notturna.

Tabella  2

Alcol e neurotrasmettitori

Dopamina :              l’alcol aumenta l’utilizzo di dopamina nel nucleo accumbens
provocando il suo effetto gratificante mediante la “via della
ricompensa” nel sistema mesolimbico.

Noradrenalina :       il rilascio di noradrenalina (norepinefrina) mediato da alcol
contribuisce all’effetto euforizzante e stimolante le relazioni
interpersonali.

Oppioidi endogeni : gli effetti analgesici, di piacere e di riduzione dello stress
dell’alcol sono mediati dagli oppioidi endogeni.

GABA :                    l’alcol può potenziare gli effetti del GABA
(acido gamma-amino-butirrico), mediante alcune sub-unità
del recettore GABA-A.
Questo spiega gli effetti ansiolitici e atassici dell’alcol ed in
parte l’amnesia e la sedazione.

Glutammato :           l’alcol blocca il recettore eccitatorio NMDA
(N-metil-d-aspartato), contrastando gli effetti del
glutammato e causando amnesia e altri effetti depressivi
cerebrali.

Serotonina :              la stimolazione della 5-HT3 (5-idrossitriptamina 3) da parte
dell’alcol causa la sensazione di nausea ad esso associata.
La serotonina può esser collegata agli effetti gradevoli
dell’alcol e suoi diversi livelli di concentrazione cerebrale
sono la causa di differenziazione fra un comportamento
ansioso ed uno aggressivo.

Tabella 3

Sintomatologia associata  all’astinenza da alcol : sintomi percepiti entro 10-30 ore e ridotti entro 40-50 ore dall’ultima assunzione di alcol

-    Iperattività
-    Ansietà
-    Tremore
-    Febbre
-    Tachicardia
-    Ipertensione
-    Sudorazione
-    Nausea e vomito
-    Attacchi epilettici  ( vedi testo )
-    Allucinazioni visive e uditive, paura, sensazione di insetti sottocute (durata da 5 a 6 giorni)

Tabella 4

Segni caratteristici del DELIRIUM TREMENS , la più grave manifestazione della crisi di astinenza

-   Sintomi più marcati : tremore pronunciato, agitazione, tachicardia ed estrema
iperattività del sistema nervoso autonomo, aggravati da disorientamento,
allucinazioni e fissazioni.

-   Insorgono in meno del 5% delle crisi di astinenza

-   Possono svilupparsi dalle crisi più leggere di astinenza, solitamente 48-78 ore
dall’ultima assunzione di alcolici.

-   Possono anche manifestarsi febbre alta, chetoacidosi e collasso circolatorio.

Trattamento dell’astinenza da alcol

I pazienti con un ridotto grado di astinenza da alcol spesso non richiedono alcun trattamento farmacologico per controllarne i sintomi.
La letteratura medica, in modo sempre più consistente, cita le benzodiazepine come trattamento di prima scelta per l’astinenza da alcol, pur essendoci meno chiarezza su quale particolare molecola sia superiore alle altre
(Mayo-Smith 1997).
Nella pratica clinica sono generalmente raccomandate benzodiazepine a lunga durata d’azione, somministrate in dosaggi gradualmente decrescenti.
Ovviamente il trattamento deve essere limitato nel tempo per massimizzare i benefici per il paziente e minimizzare i rischi d’abuso del farmaco.
Dosi più alte possono essere richieste per i pazienti gravi e alcuni casi estremi necessitano di trattamento parenterale, di solito con diazepam endovena.
E’ anche importante ricordare che l’astinenza acuta può precipitare l’encefalopatia di Wernicke.

Alcol e attacchi epilettici

La relazione tra alcol e attacchi epilettici è complessa.
E’ stato stimato che la diffusione dell’epilessia in pazienti dipendenti da alcol è tre volte quella del resto della popolazione, sebbene la diffusione dell’alcolismo sia solo leggermente superiore nei pazienti epilettici in confronto al resto della popolazione (Hillbom, Pieninkeroinen, Leone  2003).
Come documentato sopra, la brusca interruzione dopo un prolungato ed elevato consumo di alcol può scatenare un attacco epilettico, probabilmente a causa del repentino calo del livello di alcol nel cervello.
Attacchi epilettici possono comparire prima che il contenuto di alcol nel sangue ritorni a zero ed essere dovuti ad astinenza parziale insorta o durante il sonno o a causa di ristrettezze economiche che ne limitano l’assunzione.
Possono anche manifestarsi dopo “brevi maratone alcoliche” (1-6 gg).
La diagnosi di attacco epilettico dovuto ad astinenza alcolica viene solitamente fatta per la simultanea presenza di altri sintomi dell’astinenza e di precedenti circa l’abuso di alcolici.
Ci può essere una predisposizione genetica a questo tipo di attacchi.
Attacchi epilettici acuti e parziali ed elettroencefalogramma con anormalità
simil-epilettiche non sono infrequenti in coloro che fanno abuso d’alcol.
Tali stati, tipici dell’epilessia post-traumatica, sono correlati all’abuso d’alcol dalla frequenza con cui gli alcolisti subiscono trauma cranico.
E’ stato suggerito che l’alcol causi tra il 9 ed il 25% dei casi di stato epilettico e questo può spesso essere la prima manifestazione di attacco epilettico ad esso correlato.
Le conseguenze nei pazienti con stato epilettico causato da alcol appaiono meno gravi che in altri casi, ma il recupero può essere allungato da uno stato post-accessuale inspiegabilmente prolungato.
Conseguenze comuni di trauma cranico occulto come contusioni parenchimali, ematoma subdurale ed emorragia subaracnoidea possono coincidere con, o essere causate da, abuso di alcol. Un’indagine diagnostica per immagini dovrebbe quindi essere effettuata in coloro che presentino il loro primo attacco epilettico legato ad alcol.
Si dovrebbe anche valutare se sia presente una causa metabolica, quale l’ipoglicemia, in grado di scatenare l’attacco epilettico, o se esso possa esser causato dall’uso di droghe illecite, siano esse eccitanti o sedative.
L’alcol è sempre più usato in combinazione con altre sostanze stupefacenti e ciò richiederà un’accurata indagine al momento del ricovero.
Pazienti alcolisti possono avere attacchi epilettici anche parecchio tempo dopo la sospensione dell’assunzione di alcol.
L’alta prevalenza di questi attacchi sottolinea il ruolo dell’alcol nella genesi degli stessi.
E’ stato dimostrato che un intenso uso di alcol porta a cambiamenti della struttura cerebrale, ma non può essere dimostrato che il solo uso dell’alcol porti a epilessia, a causa dell’alto numero di precedenti traumi cranici non diagnosticati.
E’ stata espressa la preoccupazione che ripetuti cicli di assunzione di alcol e successiva interruzione possano portare al fenomeno definito “kindling”, che potrebbe poi far peggiorare gli attacchi epilettici.
Questa ipotesi ha qualche supporto sperimentale, ma un recente studio su larga scala non è riuscito a dimostrare una correlazione col numero di interruzioni.
Un precedente trauma cranico, comunque, può essere predittivo di epilessia.
L’esperienza clinica dice che nel caso di ripetute interruzioni, i sintomi tendono a peggiorare, culminando in attacchi epilettici o seri danni psichici.
Questo può anche riflettere il fatto che quantità sempre maggiori di alcol vengono abitualmente assunte.

Neuropatia ed atassia

Chi abusa di alcol può sperimentare la così detta “paralisi del sabato sera”, una paralisi focale dei nervi periferici, dovuta alla loro compressione in seguito a sonno pesante o stato di torpore.
Il recupero è generalmente totale.
Un alcolista cronico può anche sviluppare neuropatia periferica simmetrica, bilaterale, sensitivo-motoria, solitamente agli arti inferiori.
I soggetti possono essere asintomatici  o accusare dolori, intorpidimento, bruciore ai piedi ed ipersensibilità.
Può anche esserci debolezza muscolare e diminuzione dei riflessi tendinei.
Queste neuropatie sono associate a carenza di tiamina e possono migliorare astenendosi dall’alcol e con somministrazione della vitamina.
Una sindrome cerebellare acquisita con atrofia antero-superiore del verme visualizzata tramite TAC e risonanza magnetica è ben identificabile.
L’ andatura è tipica, instabile, a gambe larghe; le braccia non sono generalmente coinvolte, così come non sembrano esserci disartria e disordinati movimenti oculari.
Qualora dovessero verificarsi, si dovrebbe prontamente ricercarne una causa alternativa.
L’alcol è anche associato a numerose altre rare manifestazioni neurologiche, che esulano dall’argomento di questa tesi.

Conseguenze psichiche dell’abuso di alcol

La depressione è comune fra gli alcolisti.
L’80% degli alcolisti soffre di sintomi depressivi ed il 30% di questi soffre di depressione maggiore conclamata (McIntosh, Ritson  2001).
L’intossicazione da alcol può essere accompagnata da stati depressivi temporanei ma gravi.
E’ risaputo che il consumo prolungato di alcol può indurre uno stato depressivo, non distinguibile da una depressione primaria.
Questi disturbi indotti cesseranno 2-4 settimane dopo il termine dell’assunzione di alcol, senza la necessità di trattamento con antidepressivi.
E’ quindi comune prassi psichiatrica valutare nuovamente lo stato psichico del paziente quando questi si sarà disintossicato, onde evitare inutile somministrazione di antidepressivi.
I pazienti spesso riferiscono di bere per cercare di alleviare la loro infelicità.
La ricerca ha parzialmente supportato la validità di questa affermazione per le donne;  come pure che i sintomi depressivi possono essere forieri di ricadute.
Quando è presente una depressione primaria, l’alcol può causare ulteriore abbassamento dell’umore e il suo effetto di annullamento dei freni inibitori rende i soggetti vulnerabili ad azioni impulsive, incluso l’autolesionismo.
I disturbi legati all’ansia e la dipendenza da alcol hanno una interrelazione causale nel tempo.
All’alcol sono riconosciute proprietà ansiolitiche e rafforzanti le relazioni interpersonali ed il suo uso come sostegno in situazioni sociali può portare alla dipendenza.
I disturbi legati all’ansia sono comunemente trattati con una combinazione di farmaci quali gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs) e sedute di analisi con l’obiettivo iniziale di cessare il consumo di alcol.
L’uso dell’alcol predispone a psicosi.  Questo può succedere durante l’astinenza e si manifesta in genere con allucinazioni visive.
Gli alcolisti tendono a sviluppare stati allucinatori e riferiranno di allucinazioni che possono essere la continuazione di quelle provate durante la crisi d’astinenza, o che si presentano di nuovo in quelli che ancora bevono.
Queste allucinazioni possono iniziare come semplici suoni, quale tintinnio di vetri, ma diventare poi parole o frasi complete.  Tali esperienze possono portare il paziente a creare intorno a sé una realtà fittizia.
Questa condizione ha qualche similitudine con la schizofrenia, ma si differenzia da essa per età di inizio, precedenti in famiglia e prognosi.
Solitamente con un trattamento antipsicotico ed astinenza dall’alcol, il paziente sarà libero da tali sintomi entro sei mesi.  L’abuso di alcol è comune fra gli schizofrenici ed è spesso causa di ricadute e peggioramento dei sintomi.
Può essere difficile chiarire le condizioni primarie, ma l’astinenza dall’alcol migliora i sintomi.

Il consumo di alcol può danneggiare il cervello tramite numerosi meccanismi.
Uno di questi è strettamente correlato con la ridotta disponibilità cerebrale di un nutriente essenziale: la tiamina.

IL RUOLO  DELLA  CARENZA  DI  TIAMINA  NEL  DANNO  CEREBRALE  DA  ALCOL

Cosa è la tiamina ?
Quali sono le conseguenze della sua carenza ?

La tiamina, anche conosciuta come vitamina B1, è un nutriente essenziale richiesto da tutti i tessuti, incluso il cervello.
Il corpo umano non può produrla autonomamente, ma deve ingerirla con la dieta.
Alimenti ricchi di tiamina includono la carne, il pollame, cereali non raffinati (riso integrale) e crusca, noci e fagioli, piselli e soia secchi.
In aggiunta, negli Stati Uniti, molti alimenti sono frequentemente arricchiti con tiamina, compresi pane e cereali.
Un uomo richiede un minimo di 0,33 mg di tiamina per ogni 1000 kcal di energia che consuma; per esempio, chi consuma 2000 kcal dovrà ingerire anche un minimo di 0,66 mg di vitamina B1 (Hoyumpa 1980).
Per  avere  un margine di  sicurezza , un apporto  quotidiano  di 1,1  mg di  tiamina  è correntemente raccomandato per le donne adulte e 1,2 mg per gli uomini adulti.
Quantitativi più bassi sono raccomandati per i bambini e invece lievemente superiori (1,4 mg/die) per le donne in stato di gravidanza o che allattino al seno.
Studi hanno rilevato che la maggior parte delle persone in buona salute solitamente consumano da 0,4 a 2,0 mg di tiamina al giorno
(Woodhill e Nobile 1972).
Il corpo umano immagazzina circa 30 mg di tiamina e una sua carenza può manifestarsi entro 2 o 3 settimane di mancata assunzione.
Nel corpo umano, concentrazioni particolarmente elevate di tiamina si trovano nei muscoli scheletrici, nel cuore, nel fegato, nei reni e nel cervello (Singleton  e Martin 2001).
Nei tessuti, la tiamina è necessaria per l’assemblaggio ed il corretto funzionamento di numerosi enzimi, importanti per il deassemblamento, o metabolismo, degli zuccheri in molecole di altro tipo (catabolismo dei carboidrati).
Il corretto funzionamento di questi enzimi tiamina-dipendenti è richiesto per numerose reazioni biochimiche fondamentali per l’organismo, inclusa la sintesi di sostanza chimiche cerebrali (neurotrasmettitori); produzione di molecole costituenti in parte il materiale genetico cellulare (acidi nucleici); e produzione di acidi grassi, steroidi e zuccheri complessi.
In aggiunta, il ridotto funzionamento di tali enzimi può interferire con le difese dell’organismo contro i danni (stress ossidativo) causati da molecole altamente reattive derivate dall’ossigeno, chiamate radicali liberi.
Poiché la tiamina e gli enzimi da essa dipendenti sono presenti in tutte le cellule dell’organismo, sarebbe plausibile che la sua carenza colpisse tutti gli organi.
Le cellule del sistema nervoso e del cuore sembrano particolarmente sensibili egli effetti della carenza di tiamina.
Perciò, la conseguente diminuita funzionalità degli enzimi tiamina-dipendenti colpisce prevalentemente i sistemi nervoso e cardiovascolare.
Le manifestazioni classiche della carenza di tiamina a livello cardiaco includono aumentato flusso ematico nei vasi, collasso cardiaco e ritenzione di sodio e acqua nel sangue.
A livello cerebrale la tiamina è richiesta sia dalle cellule nervose (neuroni), che dalle cellule aventi ruolo di supporto nei loro confronti (cellule gliali).
La carenza di tiamina è la causa certa di un disordine neurologico legato all’alcol definito sindrome di Wernicke-Korsakoff (WKS), ma contribuisce significativamente anche ad altre forme di danno cerebrale legate all’alcol, quali deficit cognitivi di varia intensità, la cui variante più grave è la demenza persistente (demenza alcolica).
Questi disturbi saranno trattati nei paragrafi successivi.

Encefalopatia di Wernicke e psicosi di Korsakoff

La sindrome di Wernicke-Korsakoff  (WKS) consta tipicamente di due componenti, una condizione grave di breve durata chiamata encefalopatia di Wernicke (WE) ed una condizione debilitante più duratura conosciuta come psicosi di Korsakoff.
La WE è un disordine neurologico acuto potenzialmente fatale causato dalla carenza di tiamina.
Nei paesi sviluppati, ove la gente normalmente riceve adeguate quantità di tiamina con la dieta, una sua carenza è per lo più causata dall’alcolismo (Singleton e Martin 2001); di conseguenza in questi paesi la WE è prevalentemente riscontrata tra gli alcolisti (Ragan 1999).
E’ essenziale dunque considerare lo stato di nutrizione in tutti i pazienti con un problema alcolico, sia che continuino a bere sia che si presentino nel periodo di alto rischio di crisi d’astinenza.
I principali sintomi della WE (“triade” caratteristica) includono confusione mentale, paralisi dei muscoli che muovono i globi oculari (oftalmoplegia) e compromessa capacità di coordinare i movimenti (atassia), specie degli arti inferiori.
Per esempio, i pazienti con WE possono essere troppo confusi per riuscire a uscire da una stanza, o non sono neppure in grado di camminare.
Vi possono inoltre essere sintomi aggiunti quali trauma cranico, andatura anormale, nistagmo, ipotermia, ipotensione, stato confusionale acuto, coma e astinenza da alcol.
Molti pazienti, comunque, non manifestano tutti e tre i sintomi caratteristici e i medici che trattano con alcolisti devono essere consapevoli che la WE può essere presente anche se il soggetto ne manifesta solo uno o due.
Infatti, studi neuropatologici post-mortem indicano che molti casi di encefalopatia da carenza di tiamina non vengono diagnosticati in vita perché non tutti i classici sintomi sono manifesti o riconosciuti.
Circa l’80-90% degli alcolisti con WE sviluppano psicosi di Korsakoff, una sindrome neuropsichiatrica cronica caratterizzata da comportamento anormale e danneggiamento della memoria (Victor 1989).
Sebbene questi pazienti abbiano problemi a ricordare vecchie informazioni (amnesia retrograda), è l’impossibilità ad acquisirne di nuove (amnesia anterograda) che colpisce maggiormente.
Per esempio, questi pazienti possono prendere parte a una discussione dettagliata su eventi della loro vita, ma non se ne ricorderanno nemmeno un’ora dopo.
Può anche verificarsi il caso che il soggetto sia incapace di tornare a casa a causa della perdita di memoria.
A causa di questi deficit caratteristici della memoria, la psicosi di Korsakoff è anche detta disordine amnesico alcolico.
E’ ancora alquanto controverso, comunque, se la psicosi di Korsakoff sia sempre preceduta da WE o se si sviluppi per gradi, senza un manifesto episodio di WE.
Il ruolo della tiamina nello sviluppo della WKS è avvalorato dall’evidenza che somministrando questo nutriente ai pazienti affetti da WKS, si annullano molti dei sintomi acuti della malattia, sebbene in alcune persone certe conseguenze neuropsichiatriche croniche di precedente carenza di tiamina possono persistere anche con trattamento appropriato (Singleton e Martin 2001).
Nei casi più gravi, questi sintomi persistenti rispondono ai criteri di valutazione di una conclamata psicosi di Korsakoff.
Altri pazienti possono presentare sintomi meno evidenti, quali anomalie specificamente localizzate nel cervelletto (come descritto nella successiva sezione) ed una infiammazione o degenerazione dei nervi periferici (neuropatia), come pure modifiche del comportamento, problemi di apprendimento, di memoria e di capacità decisionale.
Nei paesi sviluppati, come gli Stati Uniti, dove altre forme di malnutrizione sono insolite, la carenza di tiamina e la conseguente WKS si riscontra più spesso tra gli alcolisti.
Ad oggi non è ancora ben definito quanto questa sindrome sia diffusa tra gli alcolisti.
In studi autoptici, anomalie cerebrali caratteristiche della WKS erano presenti nel 13% circa degli alcolisti (Harper 1988).
Queste anomalie includono lesioni in aree cerebrali quali i corpi mammillari, il talamo, l’ipotalamo, il tronco cerebrale ed il cervelletto.
Altri studi hanno trovato che solo nel  20% circa degli alcolisti, nei quali la presenza della WKS era stata riscontrata durante l’autopsia, questa era stata diagnosticata prima della morte (Harper 1998).
Quindi, la sintomatologia non è sempre facilmente identificabile dai medici; spesso solo con l’esame autoptico è possibile una diagnosi definitiva.
Sebbene la WKS nei paesi sviluppati sia diffusa più comunemente tra gli alcolisti, anche altri gruppi sono a rischio.
Per esempio, tutti gli individui malnutriti (perché infetti da HIV o perché in cura con chemioterapici antitumorali), o che hanno un disturbo metabolico che causa uno scorretto assorbimento od utilizzo di tiamina, possono sviluppare carenza.
Anche i pazienti con gravi disfunzioni renali che si sottopongono regolarmente a dialisi sono soggetti a rischio di encefalopatia e gran parte di essi soffre di carenza di tiamina (Hung 2001).
Da ultimo, pazienti soggetti ad infusione endovenosa di carboidrati (destrosio), possono manifestare carenza di tiamina essendo questa usata nella loro metabolizzazione.
Quanto sopra in particolar modo se tali pazienti sono alcolisti, quindi già a rischio di ricevere insufficienti quantità di tiamina (Ferguson 1997).
Qualora si sospetti WKS è prontamente richiesto un alto dosaggio di tiamina somministrata per via parenterale ogni 8 ore e per almeno 3 giorni.
L’importanza di quanto sopra non può essere sottostimata: è un trattamento salva vita.
Una direttiva basata su recenti sperimentazioni  raccomanda l’uso delle vitamine per via orale in pazienti che continuano a bere e la cui dieta possa esserne carente (S.I.G.N. 2003).
Questo anche perché si tratta di preparati poco costosi, con scarsi effetti collaterali e che possono portare qualche beneficio.
Si raccomanda una suddivisione delle dosi per ottimizzare l’assorbimento.
E’ credenza diffusa ed errata che la psicosi di Korsakoff sia una condizione permanente e che sia impossibile una risposta al trattamento e un conseguente miglioramento.
Generalmente gli esiti di questa malattia sono suddivisi nel seguente modo:
nel 25% dei casi nessun miglioramento, in un  25%, leggero miglioramento, in un  25%, notevole miglioramento, in un  25%, completo recupero della memoria (Smith, Hillman  1999).

Degenerazione cerebellare

Una condizione molto più comune della WKS tra gli alcolisti è la degenerazione cerebellare, che solitamente si sviluppa dopo 10 o più anni di consumo sostenuto di alcol  (Charness 1993).
Negli studi autoptici, il 40% o più degli alcolisti ha mostrato segni di questa condizione (Torvik 1987), che è caratterizzata da una riduzione (atrofia) di alcune zone del cervelletto.
Questa regione cerebrale è coinvolta principalmente nella coordinazione muscolare.
Le è inoltre sempre più spesso riconosciuto un ruolo in vari aspetti cognitivi e sensoriali (Parks 2003).
Conseguentemente, la degenerazione cerebellare è associata a difficoltà nella coordinazione dei movimenti (atassia) e a movimenti oculari involontari, quali il nistagmo.
La degenerazione cerebellare è descritta sia negli alcolisti con WKS che in quelli senza, ma siccome i pazienti con WKS tipicamente hanno un più alto grado di atrofia cerebellare, sembra probabile che  la carenza di tiamina sia la causa predominante anche di questa patologia.
La frequente incidenza di degenerazione cerebellare negli alcolisti è compatibile con studi dimostranti che il cervelletto è particolarmente sensibile alla carenza di tiamina (vedi oltre).
Ci si aspetterebbe che, come risultato di questa particolare suscettibilità, gli effetti della carenza di tiamina si manifestassero prima nel cervelletto, sotto forma di degenerazione cerebellare e sintomi associati.
In un ristretto numero di pazienti, le conseguenze dell’insufficienza di tiamina poi progrediranno ad altre regioni cerebrali e condurranno a più estese disfunzioni cerebrali, incluse l’amnesia alcolica o la demenza persistente indotta da alcol.

Azioni della tiamina nelle cellule

Per capire i meccanismi con cui la carenza di tiamina, sia indotta da alcolismo che da altre cause, conduce a danni cerebrali, se ne deve prima comprendere il ruolo nella cellula.
Studi in merito si sono concentrati su tre enzimi che richiedono la tiamina come cofattore.
Questi enzimi sono chiamati transchetolasi, piruvato deidrogenasi (PDH) ed alfachetoglutarato deidrogenasi (a-KGDH); tutti partecipano al catabolismo degli zuccheri (carboidrati), come descritto nei successivi paragrafi.
Ognuno di questi enzimi consta di diversi componenti che devono essere assemblati per fornire l’enzima funzionale e l’addizione di tiamina è un passaggio critico in questo processo.
Come risultato, la sua carenza causa livelli sub-ottimali di enzimi funzionanti nella cellula, oltre ad una interferenza diretta sull’attività di questi enzimi (cioè minor quantità di proteina e minore attività).
La transchetolasi è un’importante enzima nella via metabolica detta “dei pentoso-fosfati”.
In questa sequenza di reazioni biochimiche, una molecola chiamata
glucosio-6-fosfato, derivata dal glucosio, è modificata fornendo due prodotti: uno zucchero chiamato ribosio-5-fosfato e una molecola detta nicotinamide-adenin-dinucleotide fosfato (NADPH) (vedi fig.1).
Entrambe sono essenziali per la produzione di numerose altre importanti molecole nella cellula.
Il ribosio-5-fosfato è necessario alla sintesi degli acidi nucleici, di molecole di zuccheri complessi e di altri composti.
Il NADPH fornisce gli atomi di idrogeno per le reazioni chimiche che portano alla sintesi di steroidi, acidi grassi, aminoacidi, certi neurotrasmettitori e altre molecole.
In aggiunta, il NADPH gioca un ruolo importante nella sintesi del glutatione, un composto essenziale nelle difese dell’organismo contro gli stress ossidativi.
Per funzionare correttamente, ogni cellula richiede determinati livelli di NADPH e ribosio-5-fosfato e la reazione biochimica mediata dalla transchetolasi è cruciale per il mantenimento degli adeguati livelli di entrambe.
Gli altri due enzimi che richiedono tiamina, la PDH e la a-KGDH, partecipano alla scomposizione e conversione del glucosio-6-fosfato, attraverso due serie di reazioni biochimiche consecutive chiamate glicolisi e ciclo di Krebs (o ciclo dell’acido citrico)(vedi fig.2).
La funzione principale di queste vie metaboliche è la produzione d’una molecola di adenosina trifosfato (ATP), che fornisce energia a numerosi altri processi e reazioni cellulari.
La diminuita attività dei due enzimi può portare a riduzione della sintesi di ATP, che successivamente condurrà a danno o anche a morte cellulare.
Inoltre, il corretto funzionamento della PDH è essenziale per la produzione del neurotrasmettitore acetilcolina, così come per la sintesi della mielina, che forma una rivestimento isolante attorno alle estensioni (assoni) di molti neuroni, garantendo loro la capacità di condurre segnali.
Il ciclo di Krebs e l’a-KGDH partecipano al mantenimento dei livelli dei neurotrasmettitori glutammato, acido gamma-amino-butirrico (GABA) e aspartato, così come nella sintesi di proteine.
Gli enzimi tiamina-dipendenti rivestono quindi numerosi ruoli vitali nel funzionamento delle cellule, particolarmente nei neuroni.
Quando i livelli di tiamina decrescono, anche l’attività dei tre enzimi si riduce in una certa misura. Le specifiche riduzioni dipendono sia dall’enzima che dal tipo cellulare studiato (Singleton e Martin 2001).
Complessivamente, l’attività della transchetolasi può essere il più sensibile indice di carenza tiaminica.
Studi sui ratti hanno mostrato che la sua attività può ridursi anche del 90% nelle regioni cerebrali più sensibili alla carenza di tiamina (Gibson 1984).
Una sostanziale diminuzione dell’attività della transchetolasi, conseguente a carenza tiaminica, è stata anche riscontrata in numerose aree cerebrali di alcolisti, che però non manifestavano i segni clinici e neuropatologici della WE (Lavoie e Butterworth 1995), suggerendo che tale carenza possa causare effetti avversi anche prima che gravi danni cerebrali diventino ovvi.

L’assorbimento di tiamina a livello cellulare

La tiamina è ingerita con gli alimenti e per esercitare i suoi effetti deve essere trasportata dal tratto gastrointestinale ai tessuti e poi alle cellule.
Questo trasporto richiede almeno 4 passaggi:
-  assorbimento a livello intestinale entro le cellule che ne rivestono la cavità
-  trasporto al di fuori di queste al circolo ematico
- passaggio dal sangue ai tessuti ed alle cellule; per la tiamina trasportata al
cervello deve anche avvenire l’attraversamento della barriera emato-encefalica.
- trasporto, entro le cellule, alle zone dove essa è richiesta (alle centrali
energetiche cellulari, i mitocondri, dove la PDH e la a-KGDH agiscono, o al
nucleo, dove la tiamina regola l’attività di alcuni geni).
Questi passaggi sono realizzati da una o più molecole trasportatrici specifiche per la tiamina.
I ricercatori hanno recentemente identificato e clonato il gene per un trasportatore umano della tiamina (Singleton e Martin 2001).
Comunque, le caratteristiche del processo di trasporto della tiamina differiscono da tessuto a tessuto e da tipo cellulare a tipo cellulare, suggerendo che possano esistere diverse varianti dello stesso tipo o differenti tipi di trasportatori.
Infatti, è stato recentemente clonato un secondo gene codificante per un trasportatore della tiamina (Rajgopal 2001).
Come sarà descritto più dettagliatamente nella sezione “differente sensibilità alla carenza di tiamina”, lievi variazioni delle molecole trasportatrici tra le cellule o tra le persone e risultanti in una ridotta capacità di trasporto, possono contribuire alla differente sensibilità alla carenza tiaminica.
Una volta dentro la cellula, in primo luogo la tiamina è modificata per aggiunta di uno o più gruppi fosfato.
Il composto contenente due gruppi fosfato (tiamina difosfato – ThDP) è la reale molecola attiva che serve come cofattore per i vari enzimi tiamina-dipendenti.
I livelli di tiamina non fosforilata nella cellula sono relativamente bassi e finemente regolati da una rapida conversione alle forme attive.

Meccanismi di danno cellulare indotto dalla carenza di tiamina

La carenza di tiamina può portare a danno cellulare nel sistema nervoso centrale tramite svariati meccanismi.
In primo luogo, i cambiamenti nel metabolismo dei carboidrati (in particolare la riduzione d’attività dell’a-KGDH) possono portare a danno mitocondriale.
Poiché i mitocondri producono di gran lunga la maggior parte dell’energia richiesta al funzionamento cellulare, un loro danno può portare a morte la cellula attraverso un meccanismo chiamato necrosi (Singleton e Martin 2001).
In secondo luogo, i disturbi associati alla carenza tiaminica in alcuni tipi di cellule portano ad apoptosi, una morte cellulare programmata (o suicidio cellulare), che serve a rimuovere dall’organismo le cellule danneggiate (Singleton
e Martin 2001).
Per finire, l’alterato metabolismo dei carboidrati può portare a uno stato cellulare detto di stress ossidativo (Calingasan 1999; Todd e Butterworth 1999), caratterizzato da livelli eccessivi di molecole altamente reattive definite radicali liberi e/o dall’insufficiente quantità di composti deputati alla loro eliminazione (antiossidanti quali il glutatione).
Lo stress ossidativo può portare a vari tipi di danno cellulare o anche alla morte della cellula.

Effetti dell’alcol sull’assorbimento e sul funzionamento della tiamina

Come già detto, la carenza di tiamina nei paesi sviluppati  è chiaramente legata all’alcolismo, soffrendone fino all’80% degli alcolisti (Morgan 1982).
Comunque, solo una parte di essi sviluppa disturbi cerebrali quali la sindrome di
Wernicke-Korsakoff.
Inoltre, gemelli omozigoti (che hanno lo stesso patrimonio genetico) possono andare incontro agli stessi danni cerebrali indotti da alcol più frequentemente dei gemelli eterozigoti (che condividono mediamente il 50% del patrimonio genetico).
Queste due osservazioni hanno portato alla conclusione che possa esistere una predisposizione genetica alla carenza di tiamina ed ai suoi effetti, come sarà discusso più dettagliatamente nella sezione “diversa sensibilità alla carenza di tiamina”.
Le ricerche degli ultimi 30 anni hanno identificato diversi meccanismi tramite i quali l’alcolismo può contribuire alla carenza tiaminica.
I più importanti di questi (Hoyumpa 1980) includono:
-  insufficiente assunzione di alimenti
-  diminuito assorbimento di tiamina dal tratto gastrointestinale e ridotta
captazione cellulare
-  alterazioni nell’utilizzazione della tiamina da parte delle cellule

Insufficiente assunzione di alimenti

Sebbene la maggior parte delle persone richieda un minimo di 0,33 mg di tiamina per ogni 1000 kcal di energia consumata, gli alcolisti tendono a consumarne meno di 0,29 mg/1000 kcal (Woodhill e Nobile 1972).
Infatti, in un recente studio effettuato su 3.000 alcolisti ricoverati in ospedale a causa di crisi di astinenza da alcol o altre patologie ad esso correlate, il 40% ha esibito carenza temporanea di tiamina in concomitanza di grandi e protratte bevute, il 25% ne ha esibito carenza prolungata inframmezzata da periodi di normale apporto ed il 35% ne ha mostrato carenza permanente
(Leevy e Baker 1968).
Uno studio successivo ha dimostrato che i pazienti alcolisti avevano un livello medio di tiamina monofosfato sensibilmente più basso, ma i livelli medi di tiamina libera e di ThDP erano simili tra gli alcolisti ed i soggetti controllo (Tallaksen 1992).
Comunque, alcuni degli alcolisti in quello studio avevano livelli di tiamina libera estremamente alti, suggerendo che essi potessero avere avuto un problema nei passaggi che portano alla conversione della tiamina nella sua forma attiva, contenente gruppi fosfato.

Diminuito assorbimento di tiamina dal tratto gastrointestinale

Studi condotti su animali hanno aiutato a chiarire i meccanismi di assorbimento della tiamina dal tratto gastrointestinale al sangue ed alle cellule, sia in condizioni di normalità che di danno da alcol.
Per essere utilizzata dall’organismo, la tiamina deve attraversare numerose barriere; prima deve superare la membrana delle cellule che rivestono l’intestino (enterociti), poi spostarsi entro le stesse e quindi attraversare la membrana all’altra estremità delle cellule per entrare nel circolo sanguigno.
A basse concentrazioni di tiamina, come quelle normalmente trovate nel corpo umano, questo trasferimento è realizzato da uno specifico trasportatore molecolare che richiede energia.
Questo processo è definito trasporto attivo e sembra essere associato alla rapida aggiunta di due gruppi fosfato tramite l’enzima tiamina difosfochinasi (TPK) una volta che la tiamina è dentro la cellula.
Per contro, ad alte concentrazioni di tiamina, quali quelle ottenibili con supplementi di tiamina, il suo trasporto avviene tramite un processo passivo, cioè che non richiederà energia.
L’esposizione acuta ad alcol interferisce con l’assorbimento della tiamina dal tratto gastrointestinale a basse, ma non ad alte, concentrazioni della stessa (Hoyumpa 1980).
Inoltre, in studi su ratti, l’attività dell’enzima TPK di vari tessuti, con l’esposizione acuta all’alcol diminuiva  al 70% del livello di controllo e con l’esposizione cronica si arrivava al 50%   (Laforenza 1990).
Sebbene nessuno studio si sia occupato di verificare se l’alcol agisca sulla TPK umana, analisi indirette hanno trovato che il rapporto tiamina fosforilata (principalmente ThDP) su tiamina è significativamente più basso negli alcolisti che nei non alcolisti (Poupon 1990; Tallaksen 1992), cioè meno tiamina è convertita a ThDP.
Questa scoperta suggerisce che la TPK sia meno attiva negli alcolisti.
Il malassorbimento di tiamina può diventare clinicamente significativo se combinato ad una sua ridotta assunzione con la dieta, caso tipicamente riscontrato negli alcolisti, quando altri aspetti della sua utilizzazione siano compromessi dall’alcol, o quando una persona ne richieda maggiori quantità a causa di particolari condizioni metaboliche (donna in stato di gravidanza o che allatti).

Alterazioni nell’utilizzazione della tiamina

L’utilizzazione della tiamina da parte delle cellule può essere influenzata in vari modi dall’uso cronico di alcol.
Come precedentemente detto, una volta dentro la cellula la tiamina è dapprima convertita in ThDP tramite l’addizione di due gruppi fosfato.
La ThDP si unirà poi agli enzimi tiamina-dipendenti, reazione che richiede la presenza di magnesio.
L’alcolismo cronico spesso porta a carenza di magnesio (Morgan 1982; Rindi 1992), che pure può contribuire a un funzionamento inadeguato degli enzimi tiamina-dipendenti e può causare sintomi somiglianti a quelli della carenza tiaminica.
In questo caso, anche se la tiamina raggiunge la cellula, non potrà essere efficacemente usata, esacerbando una sua concomitante carenza.
L’astinenza dall’alcol ed una migliore dieta hanno mostrato di far regredire alcuni dei disturbi derivanti da carenza tiaminica, con conseguente miglioramento del funzionamento cerebrale (Martin 1986).
I ricercatori hanno anche somministrato la tiamina a pazienti alcolizzati ed animali da laboratorio e hanno riscontrato un miglioramento delle conseguenze metaboliche e comportamentali indotte dalla sua carenza (Victor 1989; Lee 1995).
Più recentemente, dei ricercatori hanno somministrato differenti dosi di tiamina per due giorni ad un gruppo di alcolisti in cura disintossicante, in nessuno dei quali era stata diagnosticata WKS e poi hanno testato la memoria dei soggetti.
Questo studio ha dimostrato che i soggetti che avevano ricevuto una più alta dose di tiamina, conseguivano risultati migliori (Ambrose 2001).

Differente sensibilità alla carenza di tiamina

Differenze nella sensibilità tra le persone

Diverse evidenze suggeriscono che non tutte le persone sono ugualmente sensibili alla carenza di tiamina ed alle sue conseguenze.
Per esempio, sebbene fino all’80% degli alcolisti presenti carenza tiaminica (Tallaksen 1992; Hoyumpa 1980; Morgan 1982), solo il 13% circa sviluppa la WKS (Harper 1988).
Questo significa che le più gravi conseguenze da carenza di tiamina si sviluppano solo in una parte della popolazione che abusa di alcol e che ha una cattiva nutrizione su base cronica.
Una possibile spiegazione per questa differente sensibilità, è che alcune persone sono geneticamente predisposte a sviluppare danni cerebrali dopo aver sperimentato ripetuti episodi di carenza di tiamina alcol-dipendente.
Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno studiato l’attività degli enzimi tiamina-dipendenti in pazienti con e senza la psicosi di Korsakoff, deducendo che possano esistere varianti di questi enzimi con diversa sensibilità alla carenza tiaminica.
I risultati di tali ricerche, comunque, sono stati inconsistenti.
Uno studio (Blass e Gibson 1977) ha comparato l’attività di transchetolasi, PDH e a-KGDH derivate da cellule della pelle di soggetti con la psicosi di Korsakoff e senza (soggetti controllo).
Questi ricercatori hanno riscontrato che la transchetolasi dei pazienti affetti dalla psicosi lega la ThDP meno intensamente di quanto non lo faccia quella dei pazienti controllo.
La transchetolasi dei pazienti affetti da psicosi di Korsakoff poteva funzionare normalmente quando era presente una maggiore dose di tiamina o ThDP; invece, in condizioni di mancanza tiaminica, la transchetolasi non era in grado di legarsi abbastanza con la ThDP così da mantenere normali livelli di attività enzimatica.
Conseguentemente, i pazienti con psicosi di Korsakoff sono più soggetti a sviluppare complicazioni da carenza tiaminica di quanto non lo siano quelli con la variante della transchetolasi che più prontamente lega ThDP.
I ricercatori non hanno però trovato differenze nella capacità degli enzimi PDH e a-KGDH di legare la ThDP tra i soggetti con psicosi di Korsakoff ed i soggetti controllo.
In un altro studio (Mukherjee 1987), i ricercatori hanno testato l’attività della transchetolasi di soggetti alcolisti con la psicosi di Korsakoff e dei loro figli che non avevano mai bevuto (immodificati dall’alcol), comparando tali valori con quelli ottenuti da volontari non alcolisti e dai loro figli.
Queste analisi hanno dimostrato che l’enzima degli alcolisti ed anche dei loro figli lega la ThDP meno intensamente dell’enzima dei volontari sani e dei loro figli (padri e figli davano risultati uguali in entrambi i gruppi).
Tale evidenza suggerisce che questa caratteristica genetica degli alcolisti o di quelli che sono a rischio di diventarlo (i loro figli non ancora usi all’alcol), potrebbe causare un loro essere più soggetti a carenza tiaminica dei non alcolisti.
Altri ricercatori, invece, non hanno trovato differenze, nella capacità della transchetolasi di legare la ThDP, tra i pazienti con psicosi di Korsakoff e quelli sani (Nixon 1984).
Diverse ragioni possono spiegare questi differenti risultati.
Per esempio, se una ricerca include alcolisti attivi, le sostanze tossiche formate durante la degradazione dell’alcol nell’organismo (acetaldeide o radicali dell’ossigeno) potrebbero danneggiare la transchetolasi, portando a una sua compromessa funzionalità anche se il soggetto non ha predisposizione genetica.
Inoltre, la sola manipolazione dei campioni in esame, potrebbe aver modificato e inattivato la transchetolasi.
Complessivamente, i ricercatori ad oggi non hanno trovato consistenti correlazioni tra varianti della transchetolasi geneticamente determinate ed una diversa sensibilità degli individui alla carenza di tiamina (McCool 1993).
Per determinare se realmente esista una predisposizione genetica alla carenza di tiamina ed ai conseguenti danni cerebrali, sono necessari studi più dettagliati sulla genetica molecolare.
Un’altra possibile spiegazione di tali differenze tra gli individui, è stata ricercata nell’assemblaggio della transchetolasi attiva.
Per formare una molecola di enzima attivo, devono unirsi due molecole di transchetolasi, ognuna delle quali è legata a ThDP e magnesio.
Questo passaggio è favorito da un “fattore di assemblaggio” ancora non identificato, probabilmente coinvolto anche nell’assemblaggio degli altri enzimi tiamina-dipendenti.
Se questo fattore mancasse, il complesso enzimatico finale si formerebbe a minore velocità e sarebbe instabile (Wang 1997).
I ricercatori hanno identificato almeno una persona con WKS le cui cellule presentavano aumentata sensibilità alla carenza tiaminica e nella quale il fattore di assemblaggio mancava (Wang 1997).
Altri meccanismi che potrebbero contribuire alle differenze individuali nella sensibilità all’alcolismo potrebbero coinvolgere differenze nella capacità di captazione della tiamina nelle cellule o nella sensibilità complessiva delle stesse al danno indotto da stress ossidativi.

Differente sensibilità di varie regioni cerebrali

Varie regioni cerebrali ed anche differenti tipi cellulari entro la stessa regione possono differire nella loro sensibilità ai danni alcol-indotti, come pure nella loro suscettibilità ai problemi associati, inclusa la malnutrizione alcol-dipendente (carenza di tiamina).
Per esempio, come già detto, il cervelletto sembra essere particolarmente sensibile alla carenza di tiamina, come mostrato dall’alta frequenza di degenerazione cerebellare negli alcolisti.
Studi autoptici hanno evidenziato che una regione del cervelletto conosciuta come verme cerebellare antero-superiore, presenta più frequentemente danni alcol-indotti (Baker 1999).
Ulteriori studi hanno dimostrato che il verme cerebellare è particolarmente sensibile agli effetti deleteri della carenza di tiamina (Baker 1999; Lavoie e Butterworth 1995; Victor 1989).
Per esempio, la carenza tiaminica contribuisce ad una riduzione nel numero e nella dimensione di un tipo di cellule cerebellari, conosciute come “cellule di Purkinje”, in parti del verme cerebellare (Philips 1987).
La sensibilità del cervelletto a danni alcol-indotti è stata confermata da un recente studio, in cui i ricercatori hanno utilizzato una tecnica per immagini chiamata proton MRS (proton magnetic resonance spectroscopy), per determinare i livelli di certe molecole (metaboliti) che riflettono la funzionalità delle cellule in varie regioni cerebrali di alcolisti e non alcolisti.
Per esempio, un metabolita riflette l’attività di una cellula nervosa, un altro la degradazione e riformazione (turnover) di componenti della membrana cellulare ed un terzo metabolita riflette i livelli di energia cellulare.
I risultati delle analisi hanno indicato che questi metaboliti sono significativamente ridotti nel cervelletto degli alcolisti, molto più che in un’altra regione cerebrale comunemente colpita dall’alcol, la sostanza bianca della corteccia frontale (Parks 2002).
Inoltre, solo alcune di queste riduzioni nel livello dei metaboliti sono tornate alla norma quando i soggetti sono stati nuovamente testati dopo 3 settimane e dopo 3 mesi di astinenza.
Queste evidenze suggeriscono che il cervelletto, in particolare il verme cerebellare, è notevolmente sensibile agli effetti dell’alcol, inclusa la carenza di tiamina alcol-indotta e perciò può essere il bersaglio iniziale dei danni causati dall’alcol.
Questa ipotesi è avvalorata dal decorso clinico dei deficit neurocognitivi osservati negli alcolisti.
I collegamenti delle cellule nervose (vie neurali) si estendono dal cervelletto, attraverso regioni cerebrali dette gangli basali e talamo, fino ai lobi frontali.
Queste vie neurali non mediano solo le normali funzioni cerebellari, quali il controllo motorio, ma anche funzioni percettive motorie, funzioni esecutive e apprendimento e memoria, ognuna delle quali è danneggiata negli alcolisti
(Parks 2002).
Conseguentemente, i danni alcol-indotti al verme cerebellare potrebbero influenzare indirettamente le funzioni neurocognitive attribuite ai lobi frontali, anche prima che siano rilevabili i danni corticali conseguenti al processo di danneggiamento, interrompendo le vie neurali che collegano le due regioni cerebrali.
Con il progredire dell’alcolismo e la continua esposizione all’alcol, è probabile che si verifichi un danno ai lobi frontali e che ciò interferisca ulteriormente con le funzioni di queste regioni cerebrali.
Oltre al cervelletto, numerose altre regioni e strutture cerebrali sono danneggiate in soggetti con WKS.
Sebbene studi su animali abbiano suggerito che la carenza di tiamina possa contribuire a danneggiare queste strutture, il suo esatto ruolo e il livello della loro sensibilità a tale carenza non sono stati ancora provati.
Ulteriori studi sono sicuramente necessari in questo settore.

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ALCOL  E  BLACKOUTS  DELLA  MEMORIA

Se le droghe in genere sono martelli, l’alcol è una mazza.
Poche funzioni cognitive o comportamenti non sono influenzate dall’alcol, cosa che è sempre stata riconosciuta dalla letteratura.
Come Fleming dichiarò quasi 70 anni fa :  “ Ciò che inevitabilmente colpisce dall’analisi di una intossicazione alcolica acuta è la quasi infinita varietà dei sintomi che possono derivare dall’azione di questo singolo agente tossico “(1935).
In aggiunta alla perdita di equilibrio, di coordinazione motoria, capacità decisionale e di diverse altre funzioni, l’alcol produce evidenti danni alla memoria già dopo solo un paio di bicchieri.
Con l’aumentare della dose , aumentano i danni mnemonici.
In alcune occasioni, l’alcol può danneggiare o impedire completamente la facoltà di ricordare eventi accaduti durante l’intossicazione: questo fenomeno viene definito blackout.

Effetti dell’alcol sulla memoria

Per valutare gli effetti dell’alcol, o di ogni altra droga, sulla memoria, bisogna prima identificare uno schema di funzionamento nella formazione e conservazione dei ricordi, da usare come riferimento.
Un modello classico, spesso citato, inizialmente proposto da Atkinson e Shiffrin (1968), parte dal presupposto che formazione e conservazione dei ricordi si realizzino in diverse fasi, partendo dalla memoria sensoriale (che dura pochi secondi), passando alla memoria a breve termine (che dura da qualche secondo ad alcuni minuti, a seconda che l’informazione sia rielaborata o meno), per finire con la memoria a lungo termine.
Questo schema spesso è detto “schema modale della memoria” poiché recepisce gli elementi chiave di parecchi altri modelli maggiori.
In effetti, gli elementi di questo schema, si possono virtualmente notare in tutti i modelli di formazione della memoria.
Nello schema modale della memoria, quando si percepisce un’informazione sensoriale, questa viene trasferita da un settore deputato alla sua conservazione ad un altro relativo alla memoria a breve termine.
La probabilità che l’informazione sia trasferita dal settore a breve termine a quello a lungo termine, oppure schedata direttamente nel lungo termine, si pensava dipendesse principalmente da quanto un soggetto la rielaborava nel settore a breve termine.
Sebbene la rielaborazione influenzi chiaramente il passaggio delle informazioni al settore a lungo termine, è importante sottolineare che altri fattori, quali l’intensità del processo (reale comprensione e manipolazione dell’informazione), l’attenzione, la motivazione ed il coinvolgimento emotivo, hanno un ruolo importante (Craik e Lockhart 1972; Otten 2001; Eichenbaum 2002).
La differenza nell’uso dei termini, prevalentemente in definizioni operative della memoria a breve termine, rendono difficile formulare un semplice sommario della letteratura sui danni cerebrali indotti dall’alcol.
Come Mello (1973) asserì trenta anni fa in merito ad un discorso generale sulla memoria : “Il contraddittorio uso di termini descrittivi è stato fonte di confusione nella letteratura della memoria a breve termine e la sua durata è stata variamente definita di 5 secondi, 5 minuti e 30 minuti”.
Nonostante queste contraddizioni, sicure conclusioni possono essere tratte dalla ricerca sui danni alla memoria indotti dall’alcol.
Una di queste è che l’effetto dell’alcol sulla formazione di nuovi e precisi ricordi a lungo termine, cioè ricordi di dati (nomi e numeri di telefono) ed eventi, è molto maggiore del suo effetto sulla facoltà di rievocare ricordi precedentemente acquisiti o di trattenere nuove informazioni nella memoria a breve termine
(Lister 1991). ( Vedi fig.3 per uno schema raffigurante gli stadi della memoria e dove l’alcol interferisce con essa.)
I soggetti intossicati sono solitamente in grado di ripetere nuove informazioni subito dopo la loro acquisizione e spesso possono mantenerle nella memoria a breve termine fino ad alcuni minuti se non sono distratti (vedi Ryback 1971), sebbene non sia sempre così (Nordby 1999).
Ugualmente, i soggetti sono in grado di rievocare, dalla memoria a lungo termine, informazioni acquisite prima dell’intossicazione acuta.
Per contro, l’alcol danneggia la capacità di trattenere informazioni per periodi superiori a pochi secondi se il soggetto è distratto tra il momento dell’acquisizione e quello di richiesta delle stesse.
In un classico studio, Parker e collaboratori (1976) riferirono che, quando a soggetti intossicati venivano presentate “associazioni di coppie” (per esempio la lettera B associata col mese di gennaio), questi non erano in grado di ricordarle dopo un intervallo di un minuto o più.
Però, i soggetti potevano richiamare associazioni imparate prima di essere intossicati.
Più recentemente, Acheson e collaboratori (1998) osservarono che individui intossicati potevano ricordare i termini di una lista di parole subito dopo che questa veniva loro presentata, ma non ne erano più in grado 20 minuti dopo.
Ryback (1971) ha definito l’azione dell’alcol sulla formazione dei ricordi come un crescendo di effetti dose-dipendenti, dove tutti i disturbi non rappresentano altro che l’aggravarsi dello stesso deficit nell’abilità di trasferire le nuove informazioni dalla memoria a breve termine a quella a lungo termine.
Quando le dosi di alcol sono da piccole a moderate (in grado di determinare un’alcolemia al di sotto dello 0,15%), anche i disturbi della memoria tenderanno a essere da lievi a moderati.
A questi livelli, l’alcol produce ciò che Ryback (1971) ha definito come deficit della memoria da cocktail party, sperimentabile dopo aver bevuto alcuni drink e che si manifesta come difficoltà a ricordare ciò che un’altra persona stava dicendo, o a che punto della conversazione si fosse.
Diversi studi hanno rivelato che a questi livelli l’alcol causa difficoltà a ricordare i termini d’una lista di parole, o a memorizzare il volto di sconosciuti (Westrick 1988; Mintzer e Griffiths 2002).
Con l’aumentare delle dosi, i conseguenti danni mnemonici possono aggravarsi, culminando talvolta nei blackouts, periodi nei quali una persona non è in grado di ricordare i fatti salienti, o anche interi episodi, che sono avvenuti quand’essa era intossicata.

Blackouts indotti da alcol

I  blackouts sono episodi di amnesia, durante i quali un individuo è capace di partecipare anche a eventi importanti o con coinvolgimento emotivo, come pure a fatti più mondani e dei quali più tardi non si ricorderà (Goodwin 1995).
Come il disturbo della memoria indotto da alcol di grado lieve, questi periodi di amnesia sono principalmente “anterogradi”, nel senso che è intaccata la capacità di formare nuovi ricordi relativamente al periodo di intossicazione, ma non i ricordi antecedenti tale stato.
Ricerche sulla natura dei blackouts indotti da alcol cominciarono negli anni ’40 con il lavoro di E.M. Jellinek (1946).
La classificazione iniziale fatta da Jellinek fu basata su un sondaggio tra i membri degli Alcolisti Anonimi.
Osservando che gli alcolisti in cura frequentemente riferivano di avere avuto amnesia indotta da alcol mentre bevevano, Jellinek ne concluse che i blackouts fossero un forte sintomo predittivo di alcolismo.
Nel 1969, Goodwin e collaboratori pubblicarono due tra i più influenti studi nella letteratura sui blackouts (Goodwin 1969).
Basati su interviste con 100 alcolisti ospedalizzati, 64 dei quali avevano avuto precedenti di blackouts, gli autori postularono l’esistenza di due differenti tipi di blackouts: completi e frammentari.
Le persone che sperimentano un blackout completo non sono in grado di ricordare alcun dettaglio dei fatti accaduti quando erano intossicate, nonostante gli sforzi fatti dall’interessato o i suggerimenti fornitigli da altri.
Tornando al modello di formazione della memoria visto prima, è come se il processo di trasferimento delle informazioni dal settore di “raccolta” a breve termine a quello a lungo termine fosse stato completamente bloccato.
Un blackout completo tende ad avere un inizio netto.
E’ generalmente meno chiaro quando esso termini in quanto il soggetto solitamente si addormenta prima che finisca.
Stranamente, vi è la capacità di mantenere informazioni nella memoria a breve termine almeno per alcuni secondi, con il risultato che il soggetto può sostenere una conversazione, guidare un’automobile e partecipare ad altre attività.
Semplicemente, le informazioni relative a tali eventi non sono trasferite al settore relativo alla memoria a lungo termine.
Ryback (1970) scrisse che i soggetti intossicati di uno dei suoi studi  “potevano sostenere conversazioni durante lo stato amnesico, ma non potevano ricordare cosa avevano detto o fatto 5 minuti prima. La loro memoria immediata e a lungo termine era intatta “.
Similmente, nel loro studio sui danni alla memoria negli alcolisti intossicati, Goodwin e collaboratori (1970) riportarono che i soggetti, durante blackouts indotti a scopo di studio, mostrarono di avere memoria non compromessa fino a 2 minuti.
A differenza di quelli completi, i blackouts frammentari implicano solo un blocco parziale nella formazione della memoria di fatti avvenuti quando l’individuo era intossicato.
Goodwin e collaboratori (1969) riportarono che i soggetti che provavano blackouts frammentari, spesso si rendevano conto d’essersi dimenticati parti di eventi solo dopo che glielo si era fatto presente.
E’ interessante notare che questi “promemoria” riportano alla mente almeno alcune parti di quanto inizialmente dimenticato.
Le ricerche suggeriscono che i blackouts frammentari sono molto più comuni di quelli completi (White 2004; Hartzler e Fromme 2003; Goodwin 1969).

Blackouts: formazione della memoria stato-dipendente?

Numerosi aneddoti di vecchia data suggeriscono che i blackouts potrebbero in realtà riflettere un tipo di memorizzazione stato-dipendente, cioè un soggetto potrebbe essere in grado di ricordare eventi successi mentre era intossicato se ritorna allo stesso stato (Goodwin 1969).
La memoria stato-dipendente può essere vista come un caso speciale di una più vasta categoria conosciuta come memoria contesto-dipendente (White 2002), in cui fatti associati al contesto in cui si è formato il ricordo tendono a favorirne il richiamo in un momento successivo.
Per esempio, in un classico studio di Godden e Baddeley (1975), subacquei che avevano imparato liste di parole su terraferma o sott’acqua, ricordavano più parole se richieste nello stesso contesto in cui le avevano imparate ( terra-terra o acqua-acqua).
Allo stesso modo, ritornare allo stesso stato emotivo o fisiologico che era presente al formarsi della memoria, spesso può facilitarne il ritorno alla mente.
Non è insolito sentire storie di bevitori che nascondono alcol o denaro quando intossicati e sono in grado di ritrovarli solo dopo aver nuovamente bevuto (Goodwin 1995).
Nonostante queste storie possano sembrare molto convincenti, non esiste chiara evidenza di apprendimento stato-dipendente sotto l’influenza dell’alcol.
In un recente studio, Weissenborn e Duka (2000) hanno esaminato se soggetti che avevano imparato liste di parole quando intossicati, potevano ricordarne di più se intossicati nuovamente in fase di verifica.
Non fu osservata nessuna evidenza di stato-dipendenza.
Ugualmente, Lisman (1974) ha cercato, senza successo, di aiutare bevitori a richiamare ricordi di eventi verificatisi durante intossicazione, intossicandoli nuovamente.

Concentrazione dell’alcol nel sangue e blackouts

Il bere grandi quantità di alcol spesso precede i blackouts, ma anche molti altri fattori sembrano avere un ruolo importante nel causare questi episodi di perdita di memoria.
Come Goodwin e colleghi (1969) constatarono in uno dei loro studi, “sebbene i blackouts quasi sempre erano associati a grandi bevute, queste da sole sembravano insufficienti a causarli. I bevitori affermarono che in molte altre occasioni avevano bevuto altrettanto, se non di più, senza perdere la memoria”.
Tra i fattori che avevano preceduto i blackouts vi erano l’ingurgitare troppo velocemente alcol o il bere a stomaco vuoto, comportamenti che portano a rapido incremento dell’alcolemia.
Una successiva ricerca ha fornito prove aggiuntive, suggerendo un legame tra blackouts e rapido incremento dell’alcolemia.
Goodwin e colleghi (1970) esaminarono in laboratorio l’impatto dell’esposizione acuta all’alcol sulla formazione della memoria.
L’autore reclutò 10 soggetti maschi per il suo studio, tutti, tranne uno, tramite l’ufficio di collocamento di St.Louis, Missouri.
La maggior parte di essi soddisfaceva ai criteri diagnostici per la determinazione dell’alcolismo e la metà aveva precedenti di frequenti blackouts.
Ai soggetti fu chiesto di consumare approssimativamente mezzo litro di bourbon a 50° in circa 4 ore.
A partire da un’ora dopo che avevano cominciato a bere, la memoria fu testata sottoponendo i soggetti a svariati stimoli, compresi giochi per bambini e scene di film erotici.
Fu dunque loro chiesto  di richiamare i dettagli riguardanti tali stimoli 2 minuti, 30 minuti e 24 ore dopo la presentazione degli stessi.
La metà dei soggetti  dichiarò di non ricordare né la presentazione degli stimoli né i particolari degli stessi 30 minuti e 24 ore dopo, sebbene la maggior parte mostrò di ricordarsene 2 minuti dopo.
La mancanza di ricordi 24 ore dopo l’evento, quando si è sobri, rappresenta una chiara dimostrazione del verificarsi di un blackout.
Il fatto che i soggetti potessero ricordarsi gli stimoli 2 minuti dopo l’accaduto, ma non 30 minuti e 24 ore dopo, fornisce una prova inoppugnabile che i blackouts derivano dall’inabilità di trasferire le informazioni da una parte del cervello preposta al mantenimento della memoria a breve termine ad una preposta al mantenimento di quella a lungo termine.
Per tutti i soggetti colpiti da blackout fuorché uno, il danneggiamento della memoria è cominciato nelle prime ore di bevuta, quando l’alcolemia stava ancora crescendo.
Il picco alcolemico medio, che era circa dello 0,28%, lo si è raggiunto approssimativamente a 2 ore e mezza dall’inizio dell’assunzione.
In uno studio simile, Ryback (1970) esaminò l’impatto dell’alcol sulla memoria di 7 alcolisti ricoverati, dando loro la possibilità di bere nel corso di diversi giorni.
Tutti i soggetti erano maschi, bianchi, tra i 31 e i 44 anni.
Blackouts si verificarono in 5 dei 7 ricoverati, come mostrato dall’impossibilità  di ricordare fatti salienti avvenuti il giorno precedente mentre bevevano (un soggetto non ricordò d’aver tentato di colpire alla testa con una sedia un’altra persona).
La valutazione dell’alcolemia durante i periodi di blackouts ha evidenziato che essi spesso iniziano a valori intorno allo 0,2% ma anche 0,14%.
La durata dei blackouts varia dalle 9 ore ai 3 giorni.
Basandosi sulle sue osservazioni, Ryback concluse che un fattore chiave predittivo dei blackouts era la velocità con cui i soggetti consumavano i propri drinks.
Egli dichiarò: “E’ importante notare che tutti i blackouts insorgono dopo un rapido rialzo dell’alcolemia”.
I due soggetti che non andarono incontro a blackouts, nonostante si fossero intossicati gravemente, avevano mostrato un lento aumento dell’alcolemia.

Blackouts tra coloro che bevono in compagnia ( social drinkers )

La maggior parte delle ricerche condotte sui blackouts negli ultimi 50 anni ha implicato sondaggi, interviste e osservazione diretta principalmente di alcolisti maschi, di mezz’età, molti dei quali erano ospedalizzati.
I ricercatori hanno largamente ignorato il verificarsi di blackouts tra i giovani, che bevono per lo più in compagnia; l’idea errata che i blackouts fossero una conseguenza improbabile del bere molto tra i non alcolisti è rimasta così profondamente radicata, sia nella comunità scientifica che nella cultura popolare.
Eppure c’è una chiara evidenza che i blackouts si verificano tra i “social drinkers”.
Knight e colleghi (1999) osservarono che il 35% degli allievi in un grande istituto pediatrico aveva sperimentato almeno un blackout.
Similmente, Goodwin (1995) riportò che il 33% degli studenti al primo anno di medicina da lui intervistati dichiaravano di aver avuto almeno un blackout.
Egli scrive: “Erano inesperti, bevevano troppo e troppo in fretta, la loro alcolemia cresceva troppo velocemente e così sperimentavano l’amnesia”.
In uno studio su 2.076 finlandesi maschi, Poikolainen (1982) trovò che il 35% dei soggetti aveva avuto almeno un blackout nell’anno antecedente il sondaggio.
Come ci si potrebbe aspettare dato il consumo eccessivo di alcolici di molti studenti (Wechsler 2002), questa popolazione spesso sperimenta i blackouts.
White e colleghi (2002) hanno di recente sottoposto a sondaggio 772 studenti universitari in merito alle loro esperienze di blackouts.
Coloro che rispondevano si alla domanda “Ti sei mai svegliato dopo una notte passata a bere, senza ricordarti che cosa hai fatto o dove sei stato ?” venivano considerati come aventi sperimentato un blackout.
Il 51% degli studenti che aveva consumato alcolici, riferì di aver provato un blackout nella propria vita ed il 40% di averlo provato nell’anno precedente al sondaggio.
Di quelli che avevano consumato alcol nelle due settimane prima del sondaggio, il 9,4% disse d’aver provato un blackout in quel periodo.
Gli studenti sottoposti a sondaggio riferirono di essere poi venuti a conoscenza di aver partecipato a una vasta gamma di attività delle quali non si ricordavano, inclusi fatti importanti quali: atti di vandalismo, rapporti sessuali non protetti, guidare un’automobile e spendere soldi.
Durante le due settimane precedenti il sondaggio, un’uguale percentuale di femmine e maschi ha sperimentato blackouts, nonostante il fatto che i maschi bevano significativamente di più e più spesso.
Questo risultato suggerisce che ad ogni livello di consumo alcolico, le femmine, un gruppo raramente studiato nella letteratura sui blackouts, hanno un rischio maggiore di blackout rispetto ai maschi.
La maggior tendenza delle femmine al blackout, probabilmente deriva, in parte, dalle ben note differenze fisiologiche tra i sessi, che influenzano la distribuzione ed il metabolismo dell’alcol, quali la massa corporea, le percentuali di grasso corporeo e la quantità di enzimi chiave.
Ci sono inoltre alcune evidenze che le femmine sono più suscettibili dei maschi a forme lievi di danneggiamento della memoria indotto da alcol, anche quando ne siano somministrate dosi comparabili (Mumenthaler 1999).
In uno studio successivo, White e collaboratori (2004) intervistarono 50 studenti universitari, ognuno dei quali aveva sperimentato almeno un blackout, per raccogliere più informazioni riguardo ai fatti correlati agli stessi.
Come nello studio precedente, gli studenti riferirono di aver preso parte a varie attività rischiose durante il blackout, tra cui: rapporti sessuali sia con conoscenti che con sconosciuti, atti di vandalismo, liti, pestaggi ed altro.
La notte del loro ultimo blackout, la maggior parte degli studenti aveva bevuto sia liquori da soli che in combinazione con birra.
Solo uno studente su 50 riferisce di aver sperimentato il più recente blackout in seguito al consumo di sola birra.
In media, gli studenti stimano di aver consumato approssimativamente 11 drinks e mezzo prima dell’insorgere del blackout.
Si è visto che i  maschi bevevano notevolmente più delle femmine, ma la durata delle bevute era sensibilmente più lunga.
Di conseguenza, il valore massimo di alcolemia durante la notte dell’ultimo blackout era simile per i maschi (0,30 %) e le femmine (0,35 %).
Come Goodwin ha osservato nel suo studio con gli alcolisti (1969), i blackouts frammentari si verificano molto più spesso di quelli completi, con 4 studenti su 5 che, tutto sommato, ricordano parte degli eventi accaduti.
Circa la metà degli studenti (52 %) ha indicato che il completo recupero della memoria, dopo l’insorgere del blackout, si verificava al risveglio, la mattina successiva, spesso in un posto sconosciuto.
Molti studenti, più femmine (59 %) che maschi (25 %), erano spaventati dopo la loro ultima esperienza di blackouts, cambiando di conseguenza il loro comportamento.

Utilizzo di altre droghe durante i blackouts

L’alcol interagisce con molte altre droghe, molte delle quali sono in grado, da sole, di causare amnesia.
Per esempio diazepam (Valium) e flunitrazepam (Rohypnol) sono benzodiazepine sedative in grado di causare, ad alte dosi, gravi deficit mnemonici (White 1997; Saum e Inciardia 1997).
L’alcol aumenta gli effetti delle benzodiazepine (Silvers 2003).
Quindi la combinazione di queste sostanze con l’alcol può aumentare considerevolmente la probabilità di deficit mnemonici.
Ugualmente, la combinazione di alcol e THC (tetraidrocannabinolo), il principio attivo della marijuana, produce deficit molto maggiori che in caso di somministrazione separata (Ciccocioppo 2002).
Dato che molti studenti usano altre droghe in combinazione con l’alcol (O’Malley
e Johnston 2002), alcuni dei backouts riferiti possono derivare dall’assunzione di più sostanze piuttosto che dal solo alcol.
Sulla base di interviste a 136 giovani forti bevitori (età media 22 anni), Hartzler e Fromme (2003) sono arrivati alla conclusione che i blackouts completi spesso derivano dall’assunzione combinata di alcol e altre droghe.
White e collaboratori (2004) osservarono che, tra 50 studenti con precedenti di blackouts, solo 3 riferirono di aver usato altre droghe oltre all’alcol nel corso dell’ultimo blackout e si trattava sempre di marijuana.

Alcune persone sono più predisposte di altre a subire i blackouts ?

In studi classici di Goodwin e collaboratori (1969) su alcolisti ospedalizzati, 36 pazienti su 100  riferivano di non aver mai sperimentato un blackout.
Ad ogni modo, anche questi erano altrettanto interessanti degli altri.
Perché questi 36 erano esenti da blackouts nonostante il loro alcolismo fosse così grave da richiederne il ricovero ?
Anche se questi pazienti potrebbero in realtà aver sperimentato un blackout  ed esserne inconsapevoli, ci può essere stato qualcosa di diverso in essi che ha diminuito la loro probabilità di subire danni mnemonici quando bevevano.
A supportare questa possibilità, un recente studio di Hartzler e Fromme (2003) suggerisce che le persone con precedenti di blackouts siano più vulnerabili agli effetti dell’alcol sulla memoria, di quelle senza tali precedenti.
Questi studiosi reclutarono 108 studenti, la metà dei quali aveva avuto almeno un blackout frammentario nell’anno precedente.
Da sobri, i membri dei due gruppi ottennero uguali risultati nei test della memoria.
Invece, ad un livello di media intossicazione (0,08 %), quelli con precedenti di blackouts diedero risultati peggiori di quelli senza precedenti.
Ci sono due interpretazioni possibili per questi dati ed entrambe avvalorano l’ipotesi che alcune persone sono più suscettibili ai blackouts di altre.
Una interpretazione possibile è che i soggetti con precedenti sono sempre stati più vulnerabili ai danni mnemonici indotti dall’alcol e questa è la ragione dei loro più scarsi risultati nel test da intossicati.
Una seconda interpretazione è che i soggetti con precedenti hanno ottenuto più scarsi risultati nel test a causa del fatto che in passato avevano bevuto così tanto da avere già sperimentato danni della memoria indotti dall’alcol.
In altre parole, forse la loro precedente esposizione all’alcol ne ha danneggiato il cervello in modo da predisporli a subire futuri danni mnemonici.
Quest’ultima ipotesi è resa più probabile dalla recente constatazione che gli studenti che bevono molto e spesso hanno una maggiore probabilità di altri di subire danni mnemonici quando sono intossicati (Weissenborn e Duka 2000).
Risultati simili sono stati osservati in studi su animali (White 2000).
La disputa riguardo l’esistenza di una vulnerabilità intrinseca nei confronti dei danni mnemonici, inclusi i blackouts, è rafforzata da due recenti studi.
In uno studio di tipo longitudinale, Baer e colleghi (2003) hanno esaminato il consumo di alcolici delle donne in stato di gravidanza nel 1974-1975 per poi valutare l’uso di alcol ed i relativi problemi nella loro prole, in 7 diversi momenti nei successivi 21 anni.
Gli autori osservarono che l’esposizione prenatale all’alcol era associata a maggior frequenza di subire conseguenze correlate all’alcol, inclusi i blackouts, anche dopo aver considerato le abitudini a bere della prole stessa.
In aggiunta, un recente rapporto di Nelson e collaboratori (2004) suggerisce che ci potrebbe realmente essere un contributo genetico alla predisposizione ai blackouts, asserendo che alcune persone sono fatte in modo tale da renderle più vulnerabili all’amnesia indotta dall’alcol.
Come argomentato nella sezione successiva sui meccanismi cerebrali alla base dell’amnesia, è facile immaginare che l’effetto dell’alcol sui circuiti cerebrali potrebbe variare da persona a persona, rendendo alcuni più sensibili di altri agli effetti della droga sul peggioramento della memoria.

Come fa l’alcol a danneggiare la memoria ?

Durante la prima metà del XX secolo, due ostacoli conoscitivi impedirono il progresso verso la comprensione dei meccanismi alla base degli effetti dell’alcol sulla memoria.
Più recenti ricerche hanno spazzato via questi ostacoli, permettendo enormi progressi in questo settore negli ultimi 50 anni.
Il primo ostacolo era costituito dalla comprensione della neuro-anatomia funzionale della memoria.
Negli anni  ’50, in seguito all’osservazione di un paziente amnesico conosciuto come H.M., divenne chiaro che differenti regioni del cervello sono coinvolte nella formazione, mantenimento e recupero di differenti tipi di memoria.
Nel 1953, ampie porzioni dei lobi temporali mediali e la maggior parte dell’ippocampo di H.M. furono rimossi, nel tentativo di controllare attacchi epilettici intrattabili (Scoville e Milner 1957).
Sebbene la frequenza e la gravità degli attacchi epilettici si fosse significativamente ridotta grazie all’intervento, divenne presto evidente che H.M. soffriva di una sindrome di danneggiamento della memoria estremamente grave.
Egli era ancora in grado d’apprendere facili esercizi motori, tenere informazioni attive nella memoria a breve termine per pochi secondi o più se non lo si disturbava e ricordare episodi della sua vita risalenti a anni prima, ma non era in grado di formare memoria a lungo termine per fatti ed eventi nuovi.
Il tipo di disturbi di H.M. rese necessario un riesame dei modelli per la memoria a lungo termine.
In particolare, sebbene il paziente fosse in grado di ricordare fatti avvenuti un anno o più prima dell’intervento, egli non poteva ricordare niente di quanto accaduto nell’anno precedente l’operazione.
Questo indica chiaramente che il passaggio di ricordi dalla memoria a breve termine a quella a lungo termine in realtà richiede diversi anni e che l’ippocampo è necessario per il loro richiamo nel corso del primo anno circa.
Successive ricerche con altri pazienti confermarono che l’ippocampo, una struttura di forma irregolare, situata in profondità nella parte anteriore del cervello, è notevolmente coinvolto nella formazione dei ricordi.
Un altro caso fu quello del paziente R.B., che perse molto sangue durante un’operazione al cuore.
Egli sopravvisse, ma con danni della memoria simili a quelli di H.M. .
Alla sua morte, l’autopsia rivelò che la mancanza di sangue al cervello di R.B. aveva danneggiato una piccola regione dell’ippocampo chiamata area ippocampale CA1, che contiene neuroni detti “cellule piramidali” a causa della forma triangolare dei loro corpi cellulari (Zola-Morgan 1986).
Le cellule piramidali ippocampali CA1 sono preposte alle comunicazioni tra l’ippocampo e le altre aree del cervello.
L’ippocampo riceve informazioni da molte altre regioni del cervello, molte delle quali sono situate nel tessuto, detto neocorteccia, che riveste il cervello e contiene anche altre strutture cerebrali.
( Neocorteccia letteralmente significa nuova corteccia o nuova copertura.
Quando si guarda un’immagine del cervello umano, la maggior parte di quanto si
vede è neocorteccia ).
L’ippocampo in qualche modo mette insieme le informazioni ricevute da altre parti del cervello per formare nuovi ricordi autobiografici e le cellule piramidali CA1 inviano i risultati di questo processo alla neocorteccia.
Come è risultato chiaro dal paziente R.B. , rimuovere le cellule piramidali CA1 dal circuito impedisce al sistema mnemonico ippocampale di svolgere il suo compito.
Il secondo ostacolo alla comprensione dei meccanismi alla base degli effetti dell’alcol sulla memoria, era un’incompleta conoscenza di come esso agisse sulla funzione cerebrale a livello cellulare.
Fino a poco fa, si riteneva che l’alcol agisse sul cervello in modo generico, semplicemente interrompendo l’attività di tutte le cellule con le quali veniva a contatto.
La diffusione di questo errato assunto si riscontra in numerose pubblicazioni di inizio ‘900.
Per esempio, Fleming (1935) scrisse. “A conferma della profetica generalizzazione di Schmideberg nel 1833 che l’azione farmacologica dell’alcol sul cervello è puramente depressiva, è stato trovato, molti farmacologi ne converranno, che ciò caratterizza la sua azione su tutti i tessuti in generale”.
Negli anni ’70, i ricercatori ipotizzarono che l’alcol deprimesse l’attività neuronale alterando il movimento di molecole chiave (in particolare i lipidi) nelle membrane delle cellule nervose.
Ciò porta ad alterazioni nell’attività delle proteine in esse immerse, incluse quelle che influenzano le comunicazioni tra i neuroni controllando il passaggio di atomi (ioni) carichi positivamente o negativamente attraverso le membrane cellulari
( Chin e Goldstein 1977 ).
Questa opinione perdurò fino agli ultimi anni ’80, quando fu superata dalle crescenti prove che l’alcol ha effetti selettivi sul sistema di comunicazione (neurotrasmettitori) tra le cellule nervose cerebrali, alterando l’attività di alcuni tipi di recettori ma non di altri (Criswell 1993).
Prove evidenti ora indicano che l’alcol altera selettivamente l’attività di specifici complessi proteici inseriti nelle membrane cellulari (recettori), che legano neurotrasmettitori quali GABA (acido gamma-aminobutirrico), glutammato, serotonina, acetilcolina e glicina (Little 1999).
In qualche caso, la distinzione tra i recettori sensibili all’alcol e quelli che non lo sono (Peoples e Stewart 2000) è determinata da un numero esiguo di amminoacidi.
Non è chiaro come l’alcol interagisca coi recettori per alterare la loro attività.

Alcol , memoria , ippocampo

Più di 30 anni fa, sia Ryback (1970) che Goodwin e collaboratori (1969) sostenevano che l’alcol potrebbe inficiare la formazione della memoria sconvolgendo l’attività dell’ippocampo.
Queste asserzioni erano basate sull’osservazione che l’esposizione acuta all’alcol (negli uomini) produceva una sindrome di danno mnemonico simile, in molti aspetti, a quella indotta da un danno all’ippocampo.
In particolare, sia l’esposizione acuta all’alcol che una lesione all’ippocampo danneggiano l’abilità di formare nuovi ricordi a lungo termine, ma non inficiano la memoria a breve termine o, in generale, il richiamo di ricordi di vecchia data.
Ricerche condotte nelle ultime decadi su animali avvalorano l’ipotesi che l’alcol danneggia la formazione della memoria, almeno in parte, sconvolgendo l’attività dell’ippocampo (White 2000).
Queste ricerche hanno incluso osservazioni comportamentali; un’analisi di fettine di tessuto cerebrale, neuroni in coltura e studio dell’attività cerebrale in animali anestetizzati e non nonché una varietà di tecniche farmacologiche.
Come già detto, un danno della regione CA1 dell’ippocampo sconvolge gravemente la facoltà di formare nuovi ricordi (Zola-Morgan 1986).
Nei roditori, l’azione delle cellule piramidali CA1 ha notevole influenza sul comportamento.
Alcune cellule tendono a emettere segnali elettrici che le mettono in comunicazione con altre cellule (potenziali d’azione) quando il roditore è in una precisa posizione nel suo ambiente.
A posizioni differenti corrispondono differenti cellule.
Per esempio, quando un topo cerca il cibo nella gabbia a croce (plus-shaped maze), una cellula piramidale può generare  potenziali d’azione principalmente quando il topo si trova all’estremità più lontana del braccio nord, mentre un’altra cellula può essere responsabile dalla generazione di potenziali d’azione principalmente quando il topo è a metà del braccio sud e così via.
Nell’insieme, le cellule che sono attive in un particolare ambiente creano una mappa spaziale o contestuale che serve come struttura per ricordi di eventi creatisi in quel luogo.
A causa dell’attivazione luogo-specifica di queste cellule, ci si riferisce spesso ad esse come “place-cell” ed i luoghi specifici in cui esse si attivano sono detti “place-fields” (Best e White 1998; Best 2001).
Dato che le cellule piramidali CA1 sono molto importanti per la formazione dei ricordi e considerando le correlazioni comportamentali della loro attività nei roditori, studiando queste cellule è possibile valutare l’effetto dell’alcol sui segnali inviati dall’ippocampo in un cervello integro e perfettamente funzionante.
In recenti studi con ratti svegli e liberi, White e Best (2000) hanno dimostrato che l’alcol inibisce profondamente l’attività delle cellule piramidali nella regione CA1.
I ricercatori permettevano ai ratti di cercare il cibo per 15 minuti in una gabbia simmetrica, a forma di Y rovesciata e misuravano l’attività dell’ippocampo degli animali usando microelettrodi impiantati nel loro cervello.
La figura 4 mostra l’attività d’una singola cellula piramidale CA1.
L’attività, che corrisponde alla metà del braccio inferiore sinistro della gabbia, è mostrata prima dell’assunzione di alcol (A), da 45 a 60 minuti dopo l’assunzione (B) e 7 ore dopo l’assunzione (C).
La dose di alcol usata in questo test era di 1,5 grammi per Kg di peso corporeo, sufficiente a produrre un’alcolemia di circa 0,16 %.( Una corrispondente alcolemia nell’uomo sarebbe il doppio del limite massimo consentito per la guida di autoveicoli nella maggior parte degli stati).
Come mostra la figura, l’attività delle cellule è drasticamente ridotta dall’alcol.
L’attività neuronale ritorna a livelli quasi normali entro 7 ore circa dalla somministrazione alcolica.
White e Best somministrarono diversi quantitativi di alcol in questo esperimento, spaziando da 0,5 g/Kg a 1,5 g/Kg. ( Solo uno degli esperimenti è rappresentato in figura 4 ). Essi trovarono che la quantità di alcol influiva sul grado di inibizione della cellula piramidale. Sebbene 0,5 g/Kg non producessero un significativo cambiamento nell’attività delle cellule piramidali dell’ippocampo, 1,0 g/Kg e 1,5 g/Kg invece producevano un’inibizione significativa dell’attività per la durata di un’ora dopo la somministrazione. L’inibizione dose dipendente delle cellule piramidali CA1 è compatibile con l’effetto dose dipendente dell’alcol sulla formazione della memoria.

Alcol e potenziamento a lungo termine mediato dall’ippocampo

In aggiunta alla soppressione dell’attività in uscita dalle cellule piramidali, l’alcol ha svariati altri effetti sulle funzioni svolte dall’ippocampo.
Per esempio, l’alcol disturba gravemente la peculiare capacità di questi neuroni di rispondere ai segnali ricevuti da altre cellule con altri segnali duraturi e intensi (Bliss e Collinridge 1993).
Questa alta capacità di risposta è conosciuta come potenziamento a lungo termine
(long-term potentiation – LTP).
Poiché i ricercatori hanno ipotizzato che qualcosa di simile all’LTP avvenga nel cervello durante i processi d’apprendimento (Martin e Morris 2002), molti studiosi hanno usato l’LTP come modello di studio di fenomeni neurobiologici alla base degli effetti delle droghe, incluso l’alcol, sulla memoria.
In un tipico esperimento sull’LTP, due elettrodi (A e B) sono inseriti in una fettina di tessuto prelevato dall’ippocampo e mantenuto vivo tenendolo immerso in fluido cerebro-spinale artificiale ossigenato.
Un piccolo impulso è rilasciato dall’elettrodo A, che eccitando i neuroni vicino causa da parte loro l’invio di segnali ad altre cellule, tra cui anche quelle tra le quali è inserito l’elettrodo B.
L’elettrodo B viene quindi usato per registrare come le cellule in questa area rispondono agli stimoli ricevuti; proprio questa registrazione è considerata la risposta basale.
Successivamente, una specifica sequenza di stimoli è stata inviata tramite l’elettrodo A, con l’intenzione di simulare l’attività elettrica  corrispondente a un atto d’apprendimento.
Quando lo stimolo iniziale, che aveva suscitato la risposta basale, è nuovamente inviato attraverso l’elettrodo A, la risposta registrata all’elettrodo B è risultata maggiore (cioè potenziata) rispetto al previsto.
In altre parole, come risultato della sequenza specifica di impulsi, le cellule prossime all’elettrodo B sono ora più responsive ai segnali inviati dalle cellule in posizione A.
La risposta potenziata spesso dura per un tempo prolungato, di qui il termine “potenziamento a lungo termine”.
L’alcol interferisce con l’instaurarsi degli LTP (Morrisett e Swrtzwelder 1993; Given e McMahon 1995; Pyapali 1999; Schummers e Browning 2001) e questo danneggiamento comincia a concentrazioni equivalenti a quelle ottenute consumando uno o due drinks ( 340g di birra, 42g di liquore o 150g di vino) (Blitzer 1990).
Se una sufficiente quantità di alcol è presente nel liquido in cui è immersa la fettina di ippocampo quando la sequenza specifica di impulsi viene inviata, la risposta registrata all’elettrodo B non è maggiore del valore basale (cioè, non vi è stato potenziamento a lungo termine).
E, esattamente come l’alcol tende a non danneggiare il richiamo di ricordi precedenti all’intossicazione, allo stesso modo non disturberà l’espressione di LTP stabilitisi prima dell’esposizione all’alcol.
Uno dei requisiti per lo stabilirsi degli LTP nell’ippocampo è che i recettori NMDA siano attivati.
La loro attivazione permette allo ione calcio di entrare nella cellula, il che farà scattare una serie di eventi  che conducono a cambiamenti a lungo termine nella struttura o nelle funzioni della cellula, o in entrambe.
L’alcol interferisce con l’attivazione del recettore NMDA, in tal modo prevenendo l’influsso di calcio ed i cambiamenti che ne conseguono (Swartzwelder 1995).
Si pensa che questo sia il meccanismo principale alla base degli effetti dell’alcol sugli LTP, sebbene anche altri sistemi di trasmissione siano probabilmente coinvolti (Schummers e Browning 2001).

Effetti indiretti dell’alcol sulle funzioni dell’ippocampo

Come altre regioni cerebrali, l’ippocampo non agisce da solo.
L’elaborazione corretta delle informazioni nell’ippocampo dipende da segnali coordinati provenienti da diverse altre strutture, dando all’alcol e ad altre droghe possibilità ulteriori di disturbare il suo funzionamento.
Una regione cerebrale fondamentale per il funzionamento dell’ippocampo è una piccola struttura conosciuta col nome di setto mediale (Givens 2000).
Il setto mediale manda all’ippocampo segnali eccitatori ed inibitori ritmici, causando cambiamenti ritmici dell’attività delle cellule piramidali.
In registrazioni elettro-encefalografiche effettuate su ratti attivi, questa attività ritmica, cui ci si riferisce come ritmo teta, ha una frequenza di approssimativamente 6-9 cicli al secondo (hertz).
Si pensa che il ritmo teta agisca come un regolatore di passaggio, aumentando o diminuendo la probabilità che informazioni entranti nell’ippocampo dalle strutture corticali siano elaborate (Orr 2001).
Informazioni in ingresso nell’ippocampo quando le cellule piramidali sono lievemente eccitate (cioè lievemente depolarizzante) hanno una maggior possibilità di influenzarne i circuiti, di segnali che arrivano quando le cellule sono lievemente inibite (cioè lievemente iperpolarizzate).
Manipolazioni che interrompano il ritmo teta interrompono anche la capacità di eseguire compiti dipendenti dall’ippocampo (Givens 2000).
L’alcol interrompe il ritmo teta soprattutto sopprimendo l’invio di segnali dai neuroni del setto mediale all’ippocampo (Steffensen 1993; Givens 2000).
Data la forte influenza che il setto mediale ha sull’elaborazione delle informazioni nell’ippocampo, è probabile che l’effetto dell’alcol sull’attività cellulare nel setto mediale giochi un ruolo importante sulla memoria.
Infatti, nei ratti, mettendo alcol direttamente nel solo setto mediale si produce un danneggiamento della memoria (Givens e McMahon 1997).

Altre regioni cerebrali coinvolte nel danneggiamento della memoria indotto da alcol

L’ippocampo non è la sola struttura coinvolta nella formazione della memoria.
Anche molte altre strutture cerebrali sono coinvolte nella formazione, immagazzinamento e recupero della memoria (Eichenbaum 2002).
Recenti ricerche su uomini hanno fornito convincenti prove che aree chiave dei lobi frontali giocano ruoli importanti nella memoria a breve termine e nella formazione e richiamo della memoria a lungo termine (Shastri 2002; Curtis e D’Esposito 2003; Ranganath 2003).
Un danno ai lobi frontali porta a profondi deficit cognitivi, uno dei quali è la difficile formazione di nuovi ricordi.
Recenti esperimenti mostrano che  i processi mnemonici nei lobi frontali e nell’ippocampo sono coordinati da reciproche connessioni (Wall e Messier 2001; Shastri 2002), aumentando la possibilità che disfunzioni in una delle due strutture possano avere effetti negativi sul funzionamento dell’altra.
Considerevoli evidenze indicano che l’uso cronico di alcol danneggia i lobi frontali e porta a una peggiorata esecuzione dei compiti che dipendono dal loro corretto funzionamento (Krill e Halliday 1999; Moselhy 2001).
Una contrazione del volume cerebrale, un’alterata espressione di specifici geni ed un peggioramento del come l’esecuzione di certi compiti si correla alla circolazione ematica cerebrale, sono tutte evidenze osservate nei lobi frontali dei soggetti dipendenti da alcol (Kril e Halliday 1999; Lewoht 2000; Tapert 2001; Kubota 2001; Desmond 2003).
Sebbene molto si sappia degli effetti dell’uso cronico (cioè ripetuto) di alcol sul funzionamento dei  lobi temporali, poco è conosciuto degli effetti d’una singola (acuta) assunzione di alcol, o le relazioni di questi effetti col danneggiamento della memoria indotto da alcol.
Prove convincenti indicano che l’uso acuto di alcol danneggia l’esecuzione di una varietà di compiti mediati dai lobi frontali, come quelli che riguardano la pianificazione, il prendere decisioni e il controllo degli impulsi (Weissenborn e Duka 2003; Burian 2003), ma i meccanismi alla base non sono conosciuti.
Ricerche indicano anche che l’afflusso ematico ai lobi frontali aumenta durante un’intossicazione acuta (Volkow 1988; Tiihonen 1994), che il metabolismo vi diminuisce (Wang 2000) e che l’alcol riduce il numero di attività che avvengono nei lobi frontali quando essi sono esposti a impulsi da un forte campo magnetico (Kahkonen 2003).
Sebbene l’esatto significato di questi cambiamenti non sia chiaro, le prove mostrano che l’intossicazione acuta altera il normale funzionamento dei lobi frontali.
Ulteriori ricerche sono necessarie per chiarire questi importanti meccanismi.
In particolare, ricerche su animali saranno un importante complemento agli studi sugli uomini, permettendo una miglior comprensione dei meccanismi alla base del coinvolgimento delle vie pre-frontali nel danneggiamento della memoria indotto da alcol.

Sommario e conclusioni

Come discusso dettagliatamente, l’alcol può avere un notevole effetto sulla memoria.
Principalmente l’alcol disturba la capacità di formare nuova memoria a lungo termine; esso arreca minori danni al richiamo di ricordi di vecchia data stabiliti precedentemente all’intossicazione o all’abilità di mantenere per pochi secondi o più nuove informazioni nella memoria a breve termine.
A basse dosi, i disturbi prodotti dall’alcol sono spesso lievi, sebbene essi siano rilevabili in condizioni controllate.
All’aumentare dell’assunzione di alcol, aumenta l’importanza degli sconvolgimenti mnemonici.
Un consumo elevato, ma soprattutto rapido di alcol , può produrre un blackout, un intervallo di tempo nel quale l’intossicato non ricorderà eventi chiave di fatti avvenuti, o anche interi episodi.
Parliamo di blackouts completi quando non si ricorda nulla, qualunque cosa sia accaduta e per quanto ci si sforzi.
I blackouts frammentari sono invece meno gravi, la memoria è discontinua.
Tali barlumi di memoria forniscono intuizioni su cosa possa essere accaduto, vi è anche la possibilità di ricordare di più grazie all’aiuto di “suggerimenti” forniti da altri.
I blackouts sono molto più frequenti tra i “social drinkers” di quanto non si presumesse e dovrebbero essere visti come conseguenze potenziali dell’intossicazione acuta, a prescindere dall’età o dalla dipendenza da alcol.
Notevoli progressi sono stati fatti verso la comprensione dei meccanismi alla base del danneggiamento della memoria indotto da alcol.
Esso sconvolge l’attività dell’ippocampo in svariati modi, direttamente, agendo sulle vie ippocampali e indirettamente, interferendo sulle interazioni tra ippocampo e altre regioni cerebrali.
L’impatto dell’alcol sui lobi frontali resta poco compreso, ma probabilmente gioca un ruolo importante sui danni mnemonici alcol indotti.
Moderne tecniche di neuroimmagine, quali tomografia a emissione di positroni (PET) e risonanza magnetica funzionale (fMRI), forniscono incredibili opportunità per studiare l’effetto di droghe quali l’alcol sul funzionamento del cervello durante l’esecuzione di funzioni cognitive.
L’uso di queste tecniche fornirà senza dubbio negli anni a venire importanti informazioni in merito ai meccanismi alla base dei danni indotti dall’alcol sulla memoria.
La formazione e il recupero della memoria sono fortemente influenzati da altri fattori quali l’attenzione e la motivazione (Kensinger 2003).
Con l’aiuto delle tecniche di neuroimmagine, i ricercatori sono in grado di esaminare l’effetto dell’alcol sull’attività cerebrale connessa a questi fattori, per poi determinare come esso influisca sui danni mnemonici.
Nonostante i progressi delle tecniche di neuroimmagine sull’uomo, i modelli animali restano assolutamente essenziali nello studio dei meccanismi alla base dei danni indotti dall’alcol.
Si spera che studi futuri svelino i modi in cui gli effetti dell’alcol su più sistemi di trasmissione interagiscono per disturbare la formazione della memoria.
Allo stesso modo, i recenti progressi nelle tecniche di registrazione dell’attività elettrica cerebrale, che permettono il monitoraggio  simultaneo di centinaia di singole cellule situate in diverse regioni cerebrali (Kralik 2001), potrebbero fornire informazioni indispensabili sugli effetti dell’alcol sulla interazione fra diverse zone del cervello coinvolte nella elaborazione, immagazzinamento e richiamo delle informazioni.

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